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1、word铱催化芳环C-H键的硅烷基化反响摘要：本文描述了一种铱催化芳环C-H键的硅烷基化反响的合成方法，使用Ir(cod)(OMe)2和2,4,7-三甲基邻二氮菲一起催化HSiMe(OSiMe3)2与芳基以与杂环化物的反响。该反响只需使用当量的反响试剂并且具有很高的区域选择性。这个新的催化体系与之前铑催化芳环C-H键的硅烷基化的催化体系相比，其对于功能基有更强的耐受性以与适用的杂环反响底物的种类更多。得到的硅基芳香化物可进展后续的转化如：氧化，卤代以与交叉耦联反响。并为复杂的药物合成的提供合成方法。 参加上诉的催化剂在硼烷基和硅烷基化物对芳基以与烷基上C-H键进展官能团化时，可使反响产物具有独
2、特的立体构型，并且此产物可作为一种合成中间体，得到种类更丰富的化合物。对于芳烃以与烷烃的硼烷化，在最初只使用单一金属与硼烷络合物催化体系的根底上，同时参加铑、铱配合物进展C-H包括芳环上C-H键的硼烷化已有报道。有关这类反响的机理也给出了详细的推演，以与C-H键的硼烷化在合成一些复杂分子中的应用也有报道。 硅烷比硼烷的生产规模大，作为一种反响前驱体，是重要的商业化的材料。此外。硅烷衍生物比硼烷衍生物更丰富，因此选择适宜的取代基，可作为很有价值的合成中间体。但对于芳基C-H键的甲硅烷基化与的芳基硼烷化相对落后。C-H键的官能团化过程中金属 - 甲硅烷络合物相对金属 - 硼络合物反响性较低。在芳基
3、分子内C-H键硅烷基化中，大多需要高温，过量的芳烃，或着有一些特定的官能结构反响才能进展。另外，三烷基硅氢是最常用的硅烷试剂，以此类化合物为底物来合成芳基三烷基硅化合物时，因反响X围较窄，与硼烷芳基化反响相比合成受限。 最近，我们研究报道了铑催化体系对分子内芳基C-H键硅烷基化的不定向催化方案 1。在反响中，我们使用了较廉价的HSiMe(OSiMe3)2作为Si源，与当量的芳烃在条件温和的45下反响。另外，可通过在Si原上连接两个氧原子来活化此类芳硅烷，便于进展之后的交叉偶联，氧化，卤化和氨基化反响。然而，在我们研究过程中，使用Rh催化芳基C-H键的甲硅烷基化有两个明显的缺陷。首先，该反响对许
4、多重要的药用分子，如多卤化物，羰基和氨基化物的耐受性差; 另外，与一些碱性含氮杂芳烃的反响不能进展。与芳基溴化物和芳基碘化物的反响主要是碳 - 卤素键的断裂，与含酮和酯基芳烃的反响是羰基的氢化硅烷化但三级酰胺不反响。一些配体基团如：腈或吡啶，这些会使催化剂中毒。其次，与、芳烃甲硅烷基化反响中铑催化剂体系使用的手性联苯配体比芳烃硼基化反响中铱催化剂体系使用的联吡啶和菲咯啉配位体更加昂贵，所以配体的本钱也是影响反响规模扩大的一个因素。我们已经报道了的铱前驱体与带有适当取代基的邻菲罗啉配体作为催化体系对芳烃和杂芳烃的硅烷化反响，具有较高的官能团的兼容性和较高耐受性。因此甲硅烷基化反响，可作为药物化学
5、的反响基体和应用于一些生物活性化合物后期官能团的转化。为了提高芳烃的C-H硅烷化的官能团相容性，我们设计猜测可将硼基化反响中高官能团的相容性铱催化剂体系引入到芳烃或杂芳烃的甲硅烷基化反响中。 为了应证这一猜测，我们将硼烷化反响中使用的铱Ir和各类双齿N-配体的催化体系应用到芳基C-H键的甲硅烷基化。此催化剂体系的应用已有报道，使用四氟代的硅烷试剂进展芳基C-H键的甲硅烷基化反响，但是反响需10个当量的芳烃或杂芳烃才能进展。为了测试铱催化剂芳烃硅烷基化的活性，我们使用1.5倍当量的HSiMeOSiMe32,THF为溶剂，80C，在Ir(cod)OMe 和3,4,7,8四甲基-1,10-菲咯啉Me
6、4Phen催化下与1倍当量的间二甲苯反响。虽然此类配体对的芳基和烷基的C-H键的硼烷化活性较高，但间二甲苯的甲硅烷基化由GC测得仅有10的产率。此结果明确不同的配体对于硅烷基化反响的广泛性是息息相关的。综合多种因素，寻找一个适宜有价值的芳烃硅烷化的催化剂越来越受到人们的青睐。首先，我们在烯烃脱氢硅烷化的研究过程中，选用一系列的双取代的菲咯啉配体进展反响。结果明确，选用2-甲基-1,10-菲咯啉2- MePhen，L1作为配体的催化反响，得到大量的降冰片烯脱氢硅烷化产物方案2。选用Me4PhenL2作为配体催化末端烯烃脱氢硅烷化，反响产物只有所需烯烃硅烷化产物和以与副产物氢化降冰片烯。根据2H标
7、记实验结果得出，末端烯烃的甲硅烷基化反响是先顺式加成，再经过一个syn-H消除，得到反响产物。同时，因为稠环结构将抑制-H的消除，这种反响体系不与降冰片烯发生脱氢硅烷化反响。因此，降冰片烯的甲硅烷基化是直接由C-H键的活化得到。综上所诉，我们得出2-甲基菲咯作为甲基硅烷基化反响的配体比Me4Phen对C-HSP2键的活化更活泼。另外，使用硼烷试剂对芳烃进展官能团时，其与缺电子芳烃比与富电子芳烃反响更快。因此，我们选用3-甲苯腈作为甲硅烷基化反响的底物，选用该反响底物有以下几点原因。第一，底物中的腈基，可与金属中心配位，完全抑制了铑对C-H键硅烷基化的催化。第二，因为腈基团种含有不饱和键，该底物
8、朝着C-H键硅烷基化而不是氢化硅烷化反响。第三，测定该反响底物的区域选择是由电子效应影响而不是位阻硬性，因为腈基团体积小但是一个强的吸电子基可作为邻位定位基团。最后，大多数芳烃衍生物和杂芳烃比苯缺电子;因此，含吸电子基团的芳烃比将间二甲苯更适合作为在药用活性化合物的芳烃底物。我们比照了以3-甲基苯腈为反响底物，与一系列含有2-取代基表1菲咯啉配体的催化体系反响。选用2- MePhenL1作为配体，于THF，80下反响16h，得到产率为26C-H硅烷化产物1a和1b。很奇怪的是，以Me4PhenL2作为配体催化3-甲基苯氰的甲硅烷基化反响，并没有得到预期的产物，即使选用间二甲苯作为配体，与L2一
9、样的条件下反响，得到产率为10的硅烷基二甲苯。改变配体上给电子的位置L3-L5，使得氮原子上的电子云密度增加，其中与2,4,7-三甲基-1,10-菲咯啉L3作为配体的产率最高。改变配体2号位取代基L6-L8，得到的芳硅烷产物的产率降低。除了与配体L8反响，其他的反响都是类似转换。在Ir-L3催化的甲硅烷化反响中，参加氢气受体entry 10比不加受体的反响产率要高。最后，让反响在100下进展，得到高达90产率的1a和1bentry 11。与至少含有一个烷氧基取代的硅氢试剂反响，都没有得到很高的产率见SI在筛选了铱催化芳烃的甲硅烷基化以上的反响条件后，我们又比照了该反响底物官能团的相容性。不同反
10、响底物的官能团的耐受性差异是很显著的。比照甲硅烷基化反响底物连有酯，酮，溴化物，碘化物，亚硝酸盐，和砜这些官能团方案3的反响耐受性。没有观察到连有酮和酯基底物的的氢化硅烷化，在底物7的反响中只有3芳碘脱卤化的产物。此外，该反响具有很高的空间选择性。各类1,3-二取代芳烃的硅烷基只在两个取代基的间位，除了3-CF3-苯甲醚6和3-甲基苯氰1，其中甲硅烷基上在甲氧基的邻位产物的只有4。将此结果与3-CF3-苯甲醚和3-甲基苯腈的硼烷基化反响结果相比拟，得出3和6的硼烷基取代在甲氧基邻位的产物。杂芳烃特别是含有碱性氮原子的杂芳烃的耐受性，结果也很显著。其中具有配位能力的吡嗪、嘧啶和氮杂吲哚都得到了高
11、产率的相应硅烷基芳烃方案4。五元杂芳烃所需的反响温度低于嘧啶和吡嗪的反响，且具有高选择性的为对N原子位的C-H键进展硅烷基化。底物23位置被取代，以与底物22中N原子上有的大位阻的取代基，所以硅烷基加在底物的位上。含有亚胺基的7-甲氧基吲哚17和吡咯20在此反响条件下没有发生N-H键的硅烷基化。但是，未保护的氮杂吲哚16首先进展N-H键的甲硅烷基化。随后进展吡啶环上位C-H键的硅烷基化，再通过N-Si键的水解得到C-H键的硅烷基化产物。与含碱性的N-原子杂芳烃的硼烷基化相似，其甲硅烷基化反响在位的C-H键比位的要多。对于N上没有大位阻取代基的吡啶，3-甲基吡啶24的甲硅烷基化反响，需要高温12
12、0，才勉强的得到产率为59的产物。这可能是因为N原子与金属中心的强的配位作用而产生的。该反响条件适用于一些处方药中的活性药物成分API中芳烃的甲硅烷基化方案5，明确了该反响可广泛应用在药物化学领域中。而且，从反响底物25-27看出，不同类型的芳基和杂芳基C-H键的相对反响性活性。例如，氯吡格雷，度洛西汀，和酮替芬所有的硅烷基化都发生在噻吩基上的2号位而不是在苯环或萘环上。米氮平吡啶环28的甲硅烷基化也没有发生苯环基上，虽然仅获得了易别离的产率为14的二硅烷基化物。此外，度洛西汀26和氯雷他定29的仲烷基胺局部受到N-H键的甲硅烷基化的保护，对后续C-H键的硅烷基化反响无干扰。 与该反响相反的是
13、，上述含亚氨基的底物的C-H键的硼烷基化反响就不能进展。此外，可乐定31的咪唑啉结构局部，阿立哌唑33的仲酰胺基和沙利度胺30中的酰亚胺在硅烷基化反响中都具有耐受性，并且由于底物上有不同的活性C-H键，所以得到一些异构体的产物。因为甲硅烷基取代基中Si-O键的存在，硅烷基芳烃化合物经过例如氧化，卤化和交叉耦合的转换，构建C-杂原子和C-C键的分子。如方案6中所示， API中甲硅烷基通过反响形成相应的易别离，产率高的酚、芳基卤和联芳烃。含有碱性杂环的多环芳基硅烷基化物41，44，45中的芳-Si键官能化具有潜在的反响活性，易于进展随后复杂的分子的官能团化。综上所述，我们研究发现了可与当量芳烃，并具有高区域选择性的C-H键的甲硅烷基化反响合成方法。相比于芳基铑催化的C-H键的甲硅烷基化，铱催化的C-H甲硅烷基化是用适应于多官能的芳烃反响底物，并且与一些杂芳烃和其衍生物也能反响，这使得它更适用与后期复杂的医药分子官能团化。但该反响比铑催化的C-H键的甲硅烷基化或硼烷基化所需反响温度高，并且在于非对称1,2-二取代芳烃反响时区域选择性较差见SI。此外，芳基硅烷基化反响的X围比芳基硼酸酯的反响要窄。因此，寻找增加反响速率和区域选择性的特定配体，以与研究硅烷基芳烃化物的进一步的官能团，是在我们实验室未来研究的目标。10 / 10
