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1、 . 化学药品6类 第三局部 药理毒理研究资料阿托伐他汀钙 药理毒理研究资料综述16.1 前言 活性成分中文通用名：阿托伐他汀钙 英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum 汉语拼音：AtuofatatinggaiCAS号：134523-03-8化学名称：7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙;R,(R,R)-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-(苯胺基)-羟基-1H-吡咯-1-庚酸钙三水合物化学结构式：分子式：C66H68CaF2N4O103H2O 分子量：120
2、9.42外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症杂合子型或混合性高脂血症相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法如LDL血浆透析法合用或单独使用当无其它治疗手段时，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。本品适用于冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，病症性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症
3、或混合型血脂异常的患者。阿托伐他汀钙是HMG-CoA复原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏HMG-CoA复原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞外表低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代。阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一些类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白 B(ApoB)，还能降低
4、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。本品的制剂为注射用无菌粉末，规格：0.5g、1.0g。阿托伐他汀钙最早是由美纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售。2004年，阿托伐他汀钙成为全球第一只销售额突破百亿美元的药物，2007年美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药市场中的地位。原料药方面，由东港率先突破，从2005年前已经有一定规模出口。2009年
5、开场，该产品专利陆续到期，出口规模也已经成倍增长。但从国际医药但从全球和国阿托伐他汀钙的销售情况来看，阿托伐他汀钙的需求目前还处于上升阶段，国销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加，市场前景较好，预计未来销售额还会不断增加。因此，我公司决定研发本产品，降低药品价格，造福患者，同时为企业带来效益。16.2 药理毒理研究总结16.2.1 药效学试验及文献资料何文凯5等研究了阿托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响，从斯莱克实验动物中心购入30只大鼠，其中雄性21只为高血压实验组(SHR)，雄性9只为正常血压对照组(WKY)，均为10周龄。WKY组9只，予以普通颗粒饲料喂养；SHR-A组(
6、阿托伐他汀钙治疗组)大鼠11只，予以阿托伐他汀钙50 mg/(kg.d)混入普通饲料粉中，制成饼状喂养；SHR组(高血压对照组)大鼠10只。予以普通颗粒饲料喂养。实验共16周。本研究中SHR-A组SBP较SHR组低17.11 mmHg，组自身比拟实验前后未见有统计学意义增高，提示阿托伐他汀钙的干预有延缓血压升高的趋势，对SHR血压控制有良性的影响，。实验完毕时SHR-A与SHR体质量比拟未见明显差异，提示药物对SHR的生长发育无显著影响。辛平5等利用医学院实验动物科学部提供的24只清洁剂雄性SD大鼠，体重250 g左右，进展试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善AMI合并血脂异常大鼠交感神经重构，
7、发挥抗心律失常作用及其相应的机制。将大鼠随机分为3组：假手术组(A组)；AMI合并血脂异常组(B组)；药物干预组(C组)，每组均为8只。首先制作血脂异常模型5：除A组外，B组和C组每日予以10 mg/kg脂肪乳剂灌胃，共4周。末次灌胃后禁食12 h，眼眶静脉取血，别离血清，测定血清血脂水平。按照血脂水平纳入实验对象，继续予以脂肪乳剂灌胃至实验完毕。A组予以相应量的0.9%氯化钠溶液灌胃。B组和C组大鼠在血脂异常造模成功的根底上制作AMI模型：腹腔麻醉后，暴露心脏，用6-0丝线结扎左冠状动脉前降支，结扎完后逐层关胸。C组术后第1天即给予阿托伐他汀钙10 mg/(kg.d)，灌胃4周，B组予以相应
8、量0.9%氯化钠溶液灌胃。A组开胸后相应部位冠状动脉只穿线不结扎。研究结果说明阿托伐他汀钙干预后显著改善了AMI合并血脂异常大鼠的氧化应激状态，改善AMI合并血脂异常大鼠梗死周边区交感神经重构。阿托伐他汀口服后吸收迅速；12 h 血浆浓度达峰。阿托伐他汀片的生物利用度为95%99%，血浆蛋白结合率为98%，血浆半衰期为14 h。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合，由细胞色素P450 3A4 代成邻位和对位羟基衍生物及多种氧化产物5。窦宇红5等人由生物制品研究所购入18只雄性安康新西兰兔，平均体重2.32 kg，将兔随机分组：正常对照组、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀钙组、15 mg/(k
9、g.d) 阿托伐他汀钙组，每组6只。给药前兔禁食12 h、经耳静脉取血3-5 mL，给药后按照服药后的时间取血，血液样品的处理与保存参照文献5进展。18只新西兰兔分别单剂量投服10 mg/(kg.d)、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀钙的平均药物浓度-时间曲线如图1所示，主要药代学参数见表1。图1 兔投服阿托伐他汀钙后血浆中平均药物浓度-时间曲线。C1：10 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线，C2：15 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线表1 兔投服阿托伐他汀钙后的主要药动学参数4在2010 年全球最畅销的20 种药品中，美国辉瑞公司用于降低胆固醇的阿托伐他汀钙居于首位，到达118 亿美元。其通过抑制HMG-CoA 复原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞外表低密度脂蛋白受体数目而增加LDL 的摄取和分解代4。同时能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代障碍患者的血浆总胆固醇、LDL-C 和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的水平。4 施明,学国.血症近期疗效观察J.中西医结合心脑血管病杂志,2008,6(5):600-601.6 / 6
