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1、磺胺醋酰钠的合成一：药品概述磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染, 其合成原料易得, 反响步骤少, 且疗效肯定, 副反响小, 是一种眼科常用药物。磺胺醋酰钠的合成是药物化学实验教学中常规项目之一，实验中以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，在pH12-14的碱性液中对Nl进展选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用20NaOH水溶液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。化学名为N-(4一氨基苯基)-磺酰基-乙酰胺钠-水合物，N-(4-Aminophenyl)-sulfonylacetamide sodium salf monohydrate结构式：本品为白色结晶性粉末；无臭味，微
2、苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。二：实验目的1. 掌握乙酰化反响的原理2. 通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用起理化性质的特点来达到别离提纯产品之目的3.通过磺胺醋酰钠的合成，掌握如何控制反响过程的pH、温度等条件与利用生成物与副产物不同的性质来别离副产物。三：实验原理以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH1214的碱性液中对N1进展选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。合成路线如下：四：实验主要仪器和试剂与物理常数仪器名称数量/个仪器名称数量/个50ml烧杯1电热套1100ml烧杯1布氏漏斗
3、1温度计1电子搅拌器1球形冷凝管1100ml三颈瓶1100ml吸滤瓶1250 ml吸滤瓶1胶头滴管1循环水泵1天平1抽滤瓶1水浴1升降台12.原料规格与配比参数。原料名称规格用量摩尔数摩尔比沸点溶点分子量磺胺Cp醋酐CP 氢氧化钠22.5%22ml139040氢氧化钠77%139040磺胺醋酰自制183磺胺醋酰钠自制257五、实验操作步骤一磺胺醋酰的制备在装有搅拌子、温度计和回流冷凝管的100 mL三颈瓶中，参加磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50左右。待磺胺溶解后，分次参加醋酐13.6 mL，77% 氢氧化钠12.5 mL首先，滴加醋酐3.6 mL，5
4、min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，并保持反响PH 在1213之间；随后，每次间隔5 min交替滴加剩余的醋酐与77% 氢氧化钠，每次2mL，分5次交替参加。加料期间反响温度维持在5055与 PH 在1213之间；加料完毕继续保温度搅拌反响30 min。反响完毕，停止搅拌，将反响液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸调pH 至 7，于冰浴中放置12h，冷却析出固体，抽滤除去固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并用浓盐酸调至pH 45，抽滤，得白色粉末。用3倍量3 mL / g10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤
5、液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。枯燥，测熔点mp.179184。假如产品不和格，可用热水1:15精制。二磺胺醋酰钠的制备将以上所得的磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，滴加少量水润湿，于水浴加热至90，滴加40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液PH为78，趁热抽滤，滤液转至另一个100ml的小烧杯中放冷析出结晶，抽滤，压干，枯燥，得磺胺醋酰钠，称重，计算收率。须知事项：1.利用主产物和副产物不同的理化性质在不同的pH下分别除去副产物。本实验中溶液pH的调节应小心注意，按实验步骤严格控制每步反响的pH值，以利于除去杂质。否如此实验会失
6、败或收率降低。2.滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进展的，每滴完一种溶液后，反响搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴参加为宜。保持反响液始终在一定的pH值pH 1213，否如此产率会降低。3、本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差异，在实验中切勿用错，否如此会影响实验结果，保持反响液最优碱度是反响成功的关键之一。4、pH7时析出的固体不是产物，产物在滤液中。pH 4 5时析出的固体才是产物。5、加料期间必须严格控制水浴温度，假如温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。6、本实验使用的氢氧化钠溶液有多种浓度，实验中切勿用错，否如此会导致实验失败。7、磺胺醋酰
7、钠的制备中加水的量以使磺胺醋酰略湿即可，较难控制，可适当多加一些1ml左右，在析晶时再蒸发去一些水分。三、实验流程图1磺胺醋酰的制备2磺胺醋酰钠的制备步骤附图：六、其他合成线路和方法改良1、以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH1214的碱性液中对N1进展选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。乙醇吡啶改良后的优势：在磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化荆，可使醋酐酰化能力增强，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50提高到70左右。在磺胺醋酰钠制备过程中，采用40NaOH溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要9
8、0的水浴加热，需不断测pH值，调整到pH78后趁热过滤，滤液要用冰盐浴冷却析晶，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水。根据磺胺酷酰钠略溶于乙醇的物理性质，用5NaOH乙醇液取代20NaOH水溶液，并按计算量进展投料。通过实验验证，此步改良使操作简单化，防止了热水浴、冰盐浴，只需在室温中进展，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致。2、将每次滴加醋酐的时间延长至10 min，可明显提高产量。或将交替滴加醋酐5次、每次2ml改为交替滴加4次、每次25ml，每次滴10 min，得到磺胺醋酰不仅
9、产量提高明显，而且还简化了操作。适当提高反响温度6065或延长反响时间至40一60 min，可提高磺胺醋酰的产量。七、问题和讨论1.为什么会生成双醋酰胺？答：因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度，1位弱酸性+强碱盐，使得一位电子云密度增大。2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反响生成主产物是我们需要的，该反响为放热反响，屡次少量参加是为了便于控制温度；参加氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环镜下副产物少主产物多。3. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反响的磺
10、胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。10%盐酸中不溶物是杂质和未反响的磺胺。4、为什么在10% 盐酸中有不溶物析出？答：因为在10盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH 78?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH78时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，假如有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。6、反响碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？答：
11、因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反响过程中易生成较多的N乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N乙酰基不易水解下来，所以该反响必须控制好pH 值。7、将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时假如NaOH的量多，如此损失很大。必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。8、磺胺类药物有哪些理化性质？一、磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。1、酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱
12、性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水2、自动氧化反响本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。3、芳香第一胺反响磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进展重氮化反响，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反响。4、与芳醛缩合反响芳香第一胺能与多种芳醛如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等缩合成具有颜色的希夫碱.5、铜盐反响磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子如铜、银、钴等取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。二、磺胺、磺胺醋酰与磺胺醋酰钠的相关理化常数和性质1、磺胺：分子量172.21；溶于氢
13、氧化钠水溶液。2、磺胺醋酰：分子量214.24；熔点：182184；微溶于水(150：1)；溶于无水乙醇(15：1)；pKa1 芳伯氨基)：1.8；pKa2 (磺酰氨基)：5.4。三、磺胺醋酰钠成品鉴别：1、取本品药约，加蒸馏水3ml溶解后，加硫酸铜试液5滴，即产生蓝绿色沉淀。2、取本品药约，加蒸馏水3ml溶解，做钠盐的鉴别反响。3取供试液少许，加醋酸氧铀锌试液，即产生黄色沉淀。4用盐酸润湿的铂丝蘸取供试液，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。9、如何利用磺胺类药物的理化性质进展产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液。八、参考文献1、零，伦香. 药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改良j- 医学院学报2010,35(6)2、何黎琴， 完茂林磺胺醋酰钠合成路线改良 J 化工， 2 0 0 3 ( 2 ) ： 1 6一l 7 3 袁干军,黎岳南,任兆平,焦亮. 培养学生科学思维的头脑-浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成J.中国科教创新导刊，2009：65.4、药物化学马英主编。
