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1、儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：激索耐药型肾病综合征诊治指南一、前言自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glucocortiCOSteroid,GC)一直是国内外治疗原发性肾病综合征(PINS)公认的首选药物，80%90%的PNS患儿对GC敏感，但仍有10%20%的患儿出现GC耐药。激素耐药型肾病综合征(Steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS)是临床较棘手的问题，相关的GC和免疫抑制剂应用方案复杂，目前尚无统一的治疗方案。为规范我国儿童SRNS的临床诊治工作，中华医学会儿科学分会肾脏病学组根据循证医学的原则结合当前的临床实践制定本指南，供临床儿科
2、医师诊断和治疗SRNS时参考上31。二、证据来源1 检索文献数据库:(1)外文：EMBASEMEDLINE、CochraneLibrary、OVid循证医学数据库。(2)中文：CHKD(中文全文数据库)、CBMDiSC(中国生物医学文献数据库)、CMCC(中文生物医学期刊数据库)、万方数据资源系统、中文科技期刊全文数据库(V*)、CEBMCD(中国循证医学/CoChrane中心数据库)。(3)手工检索：已出版的国内、外原发性耐药型肾病综合征诊断与治疗指南，截止时间为2008年8月。2 .检索关键词：肾病综合征(nephroticSyndrOme)和激素耐药(Steroid-resistant)
3、或分类(ClaSSifiCatiOn)或病理(PathOIOgy)或治疗(treatment)或Meta分析(meta-analysis)或随机临床试验randomizedclinicaltrials(RCT)或儿童(ChiIdorchildhood)o3 .检索结果：共检索到相关文献37篇，系统评价5篇、Meta分析2篇，未检索到原发性SRNS国外/国内诊断分型及治疗指南。三、证据评价本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组的建议，参照欧洲心血管病学会提出的证据水平和推荐等级分级，其中证据水平分为A、B、C3个级别,推荐等级分为I、Ha、Hb级和In共4个等级(表1)。
4、表1证据水平及推荐等级证据研究设计状况水平A证据来源于多个随机临床试验(RCTS)或荟萃分析B证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临床研究C证据来源于专家共识和(或)小样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料级I级证据和(或)共识对于诊断程序或治疗是有确定疗敛的、可实施的和安全的IIa对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证据级IIb对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据级IH级对治疗是无效的甚至是有害的证据四、SRNS定义SRNS是指以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性，除外感染、遗传等因素所致者HL五、病理类型SRNS儿童常见病理类型：以非微小病变为主包括局灶节段性肾小球硬化(FS
5、GS)、系膜增生性肾小球肾炎(MSPGN)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、膜性肾病(MN)。微小病变(MCD)初治时只有少部分患儿出现激素耐药。免疫荧光以IgM或Clq沉积为主的肾病息儿常出现激素耐药。六、SRNS治疗激素耐药型肾病的治疗相对棘手，需要结合患儿肾脏病理改变、药物治疗反应、药物毒副作用、患儿个体差异以及经济状况等多方面因素选择免疫抑制剂，严格掌握适应证，避免过度用药以及因药物治疗带来的毒副作用6。1 .在缺乏肾脏病理检查的情况下，国内外学者将环磷酰胺(CTX)作为SRNS的首选治疗药物。Meta分析结果表明大剂最CTX(500-750mgm2)与泼尼松lmg(kgd)联合治疗效
6、果最好B/I本指南推荐采用激素序贯疗法与CTX冲击治疗(即激素口服-冲击-CTX冲击)。激素序贯疗法：2mg(kgd)治疗4周后尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲泼尼龙(MP)15-30mg(kgd),每天1次，连用3d为1疗程，最大刺量不超过1g。冲击治疗1疗程后如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如尿蛋白仍阳性者，应加用免疫抑制剂，同时隔日晨顿服2mgkg泼尼松，随后每24周减5-10mg,随后以一较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用Ca0F.2 .根据不同病理类璞的治疗方案：SRNS由于病理类型不同，对各种免疫抑制剂的治疗反应不同，其预后及自然病程有很大差别；因此，明确SRNS患儿的
7、病理类型非常必要。一旦临床明确诊断SRNS,强烈推荐在有条件的单位尽早进行肾组织活枪以明确病理类型。不同病理类型SRNS的免疫抑制剂选择：在需要联合免疫抑制剂治疗时，应考虑不同的药物机理，采用多靶点用药理念，力求增加疗效和避免副作用。推荐方案如下：(1)病理类型为微小病变型：CTX：为首选药物，观察静脉CTX冲击的完全缓解率可达82.4%BI;口服CTX8-12周的缓解率70%Ca,结果表明静脉CTX冲击治疗较口服CTX效果更佳12。环抱素(CsA):疗效尚不肯定，小样本研究发现对SRNS-MCD应用CSA3个月，完伞缓解率为50%CIIbi,Kl4。其他：国内有作者观察认为雷公藤总贰(TG)
8、对SRNS-MCD可能有效C/bC15-17L(2)病理类型为FSGS:目前认为儿童FSGS约25%-30%5年后进展至慢性肾衰竭，蛋白尿是FSGS进展的重要因素18。因FSGS患者蛋白尿发生自发缓解率很小(V6%),因此药物治疗旨在控制蛋白尿。可选择的药物治疗方法有：CsA：目前为首选药物，有研究显示观察治疗后(至少应用3个月)，36%SRNS-FSGS患儿完全缓解，57%部分缓解A/I,在蛋白尿完全缓解后，CSA应逐渐减量，总疗程2年他克莫司(TAC)是一种更为安全、有效的免疫抑制剂，其免疫抑制作用是CSA的10-1。倍，不良反应较CSA少，对经济条件许可的患儿推荐可考虑选用Ca22N激素
9、联合CTX治疗：大剂量MP冲击13疗程后，序贯泼尼松口服联合CTX静脉治疗(疗程6个月.1年)，43%的患儿获完全缓解；而单独静脉CTX冲击治疗(每月1次共6次)42.9%有效,6次后延长使用时间可使缓解率到60%Cb:另一篇ISKDC(internationalstudyofkidneydiseaseinChiIdren)的研究不推荐口服CTX用于SRNS-FSGS的治疗BI125-26。其他：尚有以长春新碱(VCR)冲击、利妥昔单抗(RitUXimab)静脉滴注和吗替麦考酚酯(MMF)口服等治疗的报道，目前尚无较好的临床证据，有待大样本多中心对照观察其确切疗效27-3。(3)病理类型为MS
10、PGN：目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用静脉CTX冲击BbCsACIIbTACCbTGCb等治疗乂小。(4)病理类型为MPGN：本型可进展为终末期的肾小球疾病，随访6-11年中有50%的患者进入终末期肾衰，2。年则90%的患者进入终末期肾功能衰竭。可选用大剂量MP冲击序贯泼尼松和CTX冲击CIIa9,m,也可以考虑选用其他免疫抑制剂如：CsACb或TACCb或MMFCIIb20,22-23,3%前述儿种药物的选择是小样本且专家观点，有待于多中心研究。(5)病理类型为MN：儿童原发性膜性肾病很少，是成人NS的最常见原因。成人MN的自然病程差异很大，在20%30%的患者可部分或完全自发缓
11、解，20%-30%的患者随访10年后可发展至肾功能衰竭。成人MN治疗建议首选ACE工和(或)ARB类药物，若大量蛋白尿、肾功能不断恶化或经上述治疗无明显好转，可选用CSA和低剂量泼尼松治疗，至少6个月C/a8,2i,或咪嘎拉宾(MZ)Aa或TACC/IIb治疗侬-。尚缺乏治疗儿童MN的经验。3 .重视辅助治疗：ACEl和(或)ARB是重要的辅助治疗药物，不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持肾功能32；有高凝状态或静脉血栓形成的患者应尽早使用抗凝药物如普通肝素或低分子肝素；有高脂血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物；有肾小管与间质病变的患儿可加用冬虫夏草制剂，其作用能改善肾功能，减轻毒
12、性物质对肾脏的损害，同时可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，减轻动脉粥样硬化；伴有肾功能不全可应用大黄制剂。4 .常用药物使用方法：(I)MP冲击：剂量为I530mg(kg次)(最大量lg),置于10%葡萄糖注射液100ml中静滴，维持l-2h,连用3d为1个疗程，间隔1周可重复使用，一般应用1-3个疗程CIlbo冲击后继续订服泼尼松。注意事项：建议MP治疗时进行心电监护。下列情况慎用MP治疗：伴活动性感染；高血压；有胃肠道溃疡或活动性出血者。(2)CTX:CTX作为SRNS的首选细胞毒药物，有助于延长缓解期及减少复发，可改善激素耐药者对激素的效应。CTX定向作用于免疫细胞，抑制细胞分化、增殖，
13、大剂量CTX能抑制TS细胞(CD8)且作用持久。有条件时可在使用CTX前检查细胞哑群如CD4与CD8,CD8增高者选择大剂量CTX将会获得更理想的治疗效果。大剂量CTX静脉冲击疗法有两种：第1种：CTX剂量812mg(kgd),置于生理盐水100ml静滴，维持l2h,连用2d,每2周重复一次。第2种：CTX剂量500750mg/(m2次)，置于生理盐水100ml中缓慢静滴，维持l-2h,每月1次,以上两种疗法达到累积量停药，用药期间需水化治疗，应注意多饮水，适当补液口服CTX：剂量2-3mg(kgd),分次口服,疗程812周，总体疗效较差Ca2注意事项：应用木药注意近期毒副作用(如胃肠道反应、
14、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等)，并严格掌握总累积量(一般不超过200mgkg),以防止远期对性腺的损伤。(3)CsA:CSA抑制T辅助细胞CD4的活化及增殖，下调多种细胞因子的产生，特别是阻断T细胞产生工L-2,因而发挥免疫抑制作用。建议有条件单位在使用CSA前检查CD4与CD8,如CD,增高选择CsA将会获得更理想的治疗效果B/a20-2io诱导缓解阶段：初始剂量4-6mg(kgd),每12小时1次，于服药后12周查CSA血药浓度，维持谷浓度100-200gL,如V100gL时,可增加CSA剂量Img/(kgd);如200gL时则减少CSA剂量0.5-lmg(kgd)诱导期36个月,
15、连续使用CSA3个月蛋白尿减少不足50%,即认为CSA耐药，应停用CSA改用其他治疗；有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持。巩固维持阶段：CSA应缓慢减量，每月减少0.5mgkg,减至Img/(kgd)时维持，总疗程1-2年C/b3336.注意事项：因本药可致肾间质小管的损伤，用药期间需监测药物浓度；同时建议每3个月监测肾功能(包括肾小管功能)1次，如果血肌酊较基础值增高30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将CSA剂量减少25%50%或停药；当肾功能迅速下降、血肌酊增加与尿蛋白减少相分离、接受CSA治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现仔毒性的组织学依据。(4)TAC:剂量
16、为.10-.15mg(kgd),每12小时1次,维持谷浓度在5-10gL,诱导期36个月，连续使用TAC3个月蛋白尿仍较基线值减少50%,即认为TAC耐药，应停用TAC改用其他治疗；有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%,总疗程12-24个月Clla22-24h注意事项：同CsA,(5)MMF:剂量为20-30mg(kgd),分两次口服,维持谷浓度在2.5-4.0mgL,诱导期4-6个月，建议诱导剂量后每36个月减少10mg(kgd)维持治疗，总疗程12-24个月。连续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药C/【Ib印。注意事项：MMF毒副反应主要有胃肠道反应和感染；少数患者出现潜在的血液系统骨髓抑制，如：贫血、白细胞减少、肝脏损害。(6)TG：剂量为Img/(kgd),分次U服，最大剂量“0mg,总疗程36个月。专家经验提示以下疗法可增加疗效：2mg(kgd)服用1个月，减至Img/(ksd)服用2个月C/libI15-17Jo注意事项：TG对性腺的抑制作用应引起警惕，尤其对于正处在青春期的儿童及青少年。其他的毒副反应还有肝功能受损、骨髓抑制、胃肠道反应等。
