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1、简介：自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AlH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。Waldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AlH)是种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。Waldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列标记物则均为阴性，其肝脏的基本病理为肝小叶四周有碎屑坏死，亦可消失桥样坏死，并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。但无肝内胆
2、小管损伤征象。随着病情的进展，肝内纤维组织增生而进展为肝硬化。如不赐予乐观的治疗，预后不良。由于部分AIH患者可见有狼疮细胞(LE细胞)，MaCkay曾称此病为狼疮样肝炎(lupoidhepatitis),实际上，不论狼疮细胞阳性或阴性的AIH,其免疫学特点、肝脏病理组织学转变、临床表现、病情的转归等均属相同，此外，为避开与系统性红斑狼疮相混淆，现在时狼疮样肝炎名己摒弃不用。关于自身免疫性肝炎的流行病学资料较少。据国外文献报告，在西欧和北美我国的人群中，AlH的患病率为0.11.2/10万人。在日本约为0.015-0.08/10万人。我们我国尚未见有关报道。一、病因和发病机制自身免疫性肝炎的病
3、因还不清晰，有以下几种学说。1 .自身免疫功能特别这是目前比较普遍认同的学说。AlH患者血清中可以检测出多种自身抗体，血清中多克隆丫一球蛋白水平显著增高。这些自身免疫现象提示此病的发生与自身免疫功能障碍有亲密关系。在正常状况卜机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。有人将AIH患者的T淋巴细胞分别出来后，在体外与泼尼松龙孵育，发觉它对B淋巴细胞的抑制作用明显增加，这种试验讨论的结果也提示T淋巴细胞调控功能的特别在AlH的发病机制中起着肯定的作用。当机体免疫耐受性消失障碍，体内的抑制性T细胞对B细胞失去调控作用，则B细胞就对肝细胞核的
4、多种成分、细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织成分产生抗体。这些自身抗体直接对多种肝脏的靶组织发生免疫反应，从而导致肝脏的损伤。但是，患者的免疫耐受性为何会消失障碍、抑制性T细胞怎样失去调控?其中的机制仍不清晰。2 .遗传因素AIH有明显的种族倾向。在北美和西欧人群中，AlH的发病率较高，在中国、日本等亚洲地区的人群中相对较低。在欧州我国中，比利时的发病率低于英国和北欧。本病患者的家族成员中，AIH相关的自身抗体的检出率高于对比组。AIH更有显著的遗传背景。已知AIH的易感性与组织相容性抗原(MHC)有比较亲密的关系。HLA-B8,HLA-DR3和DR52
5、a、以及HLA-DR4是AlH的危急因子。在英国和美国的白种人AIH患者中，HLA-DR3或HLA-DR4者占84%。在日本患者中,HLA-DR4的相关危急性最高。CZaja等检测IOl例确诊为AIH的病人,其中HLA-DR4者44例，占43.5%;HLA-DR3者41例，占40.6%;另有10例同时有DR4和DR3阳性，约占10%。上述T淋巴细胞时B细胞调控功能特别与HLA-Al,B8,DR3单体型亦有明显的连锁。采纳能将DNA分型的生物技术的讨论结果衣明，AlH与HLA-DR区域的特别位点有关。例如，北欧白种人的AIH1型患者中，HLA-DRBl0301是主要的危急因子，其次是HLADRB
6、l0401o在日本AlH患者中，WDRBI0405,DQAl0301,DQBI0401的相关性最为显著。在阿根廷和墨西哥的AlH患者则分别与HLA-DRBl0405和0404相关。据Strettell等报告，有HLA-DRBl0301,DRBl0401,DRB30101,CW0701等位基因者更具有对AlH的易感性。HLA抗原与AIH的临床亚型之间有肯定关系。AIH1型患者多为HLA-DR3和HLA-DR4阳性，分别占50%和40%左右。AIH2型患者中，以HLABI4和HLA-DR3较多见，其中HL-B14阳性率为25%左右，而对比组中只有4%左右。此外，上面已经提及，AIH患者伴有抑制性T
7、淋巴细胞功能的缺陷。经讨论发觉，这种抑制性T淋巴细胞功能的缺陷与MHC基因位点也有连锁关系，即与HLA-AI,B8,DR3单体型有明显的相关性。AlH患者的HLA对其预后也有明显的影响。HLA-B8的患者,其AIH病情经常较重,而且简单复发;HLA-DR3的患者，治疗效果往往较差;HLA-DR4的患者，发病年龄较大，病情较轻，对免疫抑制剂的疗效较好，并且经常合并有其他自身免疫性疾病。已知不少疾病的发病机制中均涉及病人的遗传素养。如上所述，AlH的发生也同样牵连到遗传的因素，病人的遗传因素使其对自身抗原简单产生免疫反应，最终导致肝脏损害。AIH患者的家族虽然自身抗体的检出率高于时比组，然而，此病
8、患者的家族成员的AlH外显率并无明显增高，这衣明AlH的发病过程中还存在其他促发因素，后者激活遗传因素的外显和表达。3 .病毒感染曾有人认为病毒感染可能是促发AIH的病因，其依据是:01AIH的肝组织损伤的病理转变与病毒性慢性活动性肝炎特别相像，往往不易区分。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也经常消失多种自身抗体。自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因。有人报告有些亲肝病毒(如EB病毒、巨细胞病毒)感染可以诱发AIH。不过，病毒感染与AIH发病之间的准确关系尚不清晰。并非每例AlH患者均存在病毒感染的证据。用多聚酶联反应技术分析，只能发觉少数
9、AlH患者有C型肝炎病毒感染的征象。因此，病毒感染是AlH病因的学说还有较多的争议。4 .药物因素有些药物作为一种半抗原，进人人体后，与体内组织中的某种蛋白质结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤。已知多种药物，如氟烷、替尼酸、二甲胺四环素、脐苯达嗓、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西公平可以诱发自身免疫性肝脏损害，其肝组织病理转变类似于慢性活动性肝炎。但是，这些药物诱发的肝损伤病人血清中经常不存在特异性自身抗体，而且很多AlH患者并无明确的药物接触史。所以，将药物视为AIH的病因，也仅是一种假设。二、自身免疫性肝炎的亚型分类依据血清中的自身
10、抗体的不同，现在将AlH分为3种亚型。不过，这种分型方法的临床意义还有争议。1. AIH1型AIH1型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA),同时可能伴有抗中性粒细胞胞浆抗体(PANCA)。此型在AlH中最为多见，约占全部AIH的80%左右。此型患者中，女性占70%,发病年龄高峰为16-30岁，但是30岁以上的患者仍占50%左右。大约48%的此型患者常伴有其他与自身免疫有肯定关系的疾病，如自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎等。AIlI1型起病常较缓慢，急性发病者很少见。大约有25%的此型患者在确诊时已进展到肝硬化的阶段。2. AIH2型AIH2型的
11、特点是血清中的自身抗体主要为:抗肝肾微粒体抗体(KLM-1,KLM-3)和抗肝细胞溶质蛋白抗体(LC1)。此型比较少见。在西欧的AlH患者中，此型约占20,在美国AlH患者中，AIH2型很少见，大约只占4%左右。亦以女性患者为主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板削减性紫瘫,溃疡性结肠炎等肝外病变。起病年龄较小，多见于10岁左右的儿童。病情进展较快，暴发性肝炎比较多见，简单进展为肝硬化。3. AM3型此型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗可溶性肝细胞抗体(SLA)和抗肝胰抗体(LP)o目前认为抗SLA抗体和抗LP抗体可能是同一种自身抗体，称之为抗SLA/LP抗体。当抗SLA
12、/LP抗体阳性时，常伴有ANA,SMA和抗线粒体抗体，但不伴有抗LKMT抗体。此型的患病率低于AIH2型，大约只有10%。患者亦以女性为主，约占90%左右。起病年龄常介于20-40岁之间。自身免疫性肝炎的三种亚型之间各有其特点，现归纳于表1021。在上述三种亚型中，AIII1型和2型之间的区分比较显著，除了标记性抗体明显不同，相互很少重叠外，2型患者的发病年龄小，病情进展快，进展成肝硬化的机会大，对肾上腺皮质激素的治疗反应不如1型明显。然而，AIH3型的争议较多，其主要缘由是此型的临床表现、血清中检出的自身抗体谱以及对药物治疗的效果均与AlH1型基本相同。因此不少学者认为没有必要列出AIH3型
13、。三、与AlH相关的自身抗体自身免疫性疾病的特点是由于体内免疫反应特别而产生多种抗细胞内蛋白和核酸抗原的自身抗体。各种自身免疫性疾病有其特异的自身抗体谱，即所谓标记性抗体。AIH患者的血清中亦可以检测出多种自身抗体，这些抗体在对发病机制的推想、临床诊断、亚型的分类等方面均有重要的意义。L抗核抗体(anti-nuclearantibodies,ANA)ANA是指直接叮细胞核内成分发生免疫反应的一组抗体。细胞核含有DNA,RNA.组蛋白、非组蛋白、磷脂以及多种酶，因此ANA是对这些蛋白质发生免疫反应后所产生的多种抗体的总称，近年来，有些学者将有些抗胞浆成分的抗体也列人抗核抗体的范畴之内。迄今，发觉
14、具有不同临床意义的抗核抗体已有二十多种。临床上常用间接免疫荧光法、以鼠肝或HEp-2细胞切片作底物来检测AA。常见的ANA的荧光染色可以分为5种不同的型别:均质型核质染色匀称全都;斑点型核质染色呈斑点状;周边型荧光着色在核膜的四周;核仁型只有核仁染色;着丝点型以HEp-2细胞为底物进行检测时，在着丝点处散在排列点状染色。其中以斑点型和均质型最为常见;分别约占38%和34%。ANA荧光染色消失多型性的缘由，是由于靶抗原的性质不同所致。典型的AlH1型患者具有ANA和/或抗平滑肌抗体阳性，而且抗体滴度较高，成人经常大于1:160,儿童大于1:80。在白种人患者中，单独消失ANA阳性率为15%左右，
15、同时消失ANA和抗平滑肌抗体的阳性率为49o不过，ANA对AlH的特异性不高，它也常可以消失于其他自身免疫性肝病(原发性胆汁性肝硬化)和其他结缔组织病(如系统性红斑狼疮)。ANA的滴度凹凸往往与血中的7-球蛋白水平成正比。2 .抗平滑肌抗体(anti-smoothmuscleanti-bodies,SMA)抗平滑肌抗体的靶抗原是平滑肌细胞支架的多种成分，如肌幼蛋白(actin)、肌钙蛋白(troponin)、原肌球蛋白(tropomyosin)。大约有35%-70%的AlH1型患者血清中可以测出高滴度的SMA,常同时伴有ANA阳性。文献报告中该抗体的阳性率不同，可能与作者所用的测定技术不同有关
16、。ANA和SMA被认为是AlHI型的标记性抗体，对临床诊断有较大的意义，假如患者ANA和SMA阳性，而且滴度较高，同时伴有肝功能试验特别，则对AIHl型的诊断特别有利。与AXA一样，当免疫抑制剂治疗而病情缓解后，SMA滴度也经常随之降低，甚至消逝。有人用提纯的或重组的肌动蛋白，或用多聚体F肌动蛋白作为抗原，以ELlSA方法检测自身免疫性肝病的血清，发觉AIH1型患者含有抗肌动蛋白抗体，而且其特异性很高，只是敏感性较低。肌动蛋白也存在于肝细胞膜和细胞支架内，所以，当肝脏损害时，SVA也可阳性。大约70%的原发性胆汁性肝硬化、少数A或B型病毒性肝炎、以及少数传染性单核细胞增多症病人亦可以消失低滴度
17、的SMA。此外,其他风湿病患者也可消失SMA阳性,不过,滴度较低,超过1:80者特别少见。3 .抗肝肾微粒体抗体(antiTiverandkid-neymicrosomeantibodies,LKM抗体LKM抗体具有多型性特点。1973年，RiZZettO等报告用鼠肝和鼠肾作底物、以间接免疫荧光法检测时;发觉肝细胞内和肾近端曲管内有荧光反应。他们称此抗体为KLM-I抗体，并指出它是AIH2型的标记抗体。1988和1991年间，证明细胞色素P4502D6(CYP2D6)是KLMT抗体的靶抗原。CYP2D6是多种药物在肝内代谢时所必需的酶，大约有10%的白种人缺少这种酶，因此这些人对有些药物呈现慢
18、代谢型。全部LKM-I抗体阳性的人，均属药物代谢速度正常者。这表明产生LKMT抗体的前提是体内的CYP2D6活性应当正常。这一自身抗体能够识别CYP2D6蛋白的263和270之间部位的抗原打算簇。在体外试验中显示，此抗体能够抑制CYP2D6的生物活性和能够激活肝内T细胞浸润。95%100%的AIH2型患者呈LKMT抗体阳性。另有一种与靶抗原CYP2C9起反应的LKM,称之为LKM-2抗体，可消失于有替尼酸诱发的药物性肝炎患者。还有一种LKM-3抗体，其靶抗原为内质网中的尿昔-5一葡萄糖昔欲转移酶。有人报告6%10%的慢性D型肝炎病人中可以检出这一自身抗体。亦可消失于LKMT和ANA阴性的AIH
19、患者。以间接免疫荧光法检测KLM-I抗体时须避开与抗线粒体抗体相混淆，后者的荧光一般显示在肾远端曲管，有时易误认为KLM抗体，有人报告错误率可高达27,误辨率的凹凸取决于检验者的阅历。此外，CYP2D6与C型肝炎病毒和单纯疤疹工型病毒有相同的抗原性，因此，C型病毒性肝炎和单纯疙疹患者亦可能消失KLM抗体。关于LKMT在肝细胞损伤中的作用还不甚明白。有人认为此抗体可能与肝细胞表面直接结合而诱发肝细胞的损害。Lohr等观看了T细胞对CYP2D6的反应。他们从LKMT阳性患者的肝活检组织中克隆出189株T细胞,发觉85%的T细胞株是CD4+CD8-,而且当与含有重组的纯CYP2D6孵育时，发觉有5株
20、CD4+CD8-T细胞消失增殖，而且这种增殖反应依靠于含有自身抗原呈递细胞和HLAlI型分子。这表明AIH2型患者肝内浸润的T细胞中，部分是对CYP2D6特异的Th细胞。4 .抗肝细胞溶质蛋白1抗体(antibodiestolivercytosolicproteintype1,LCT抗体)肝溶质蛋白存在于肝细胞胞浆内，其分子量约为240290kD在间接免疫荧光法检测时，此抗体只显示于门脉四周的肝细胞胞浆中，表明不是全部肝细胞均含有这种靶抗原。近年来，已知这种靶抗原分子是亚胺甲基转移酶环脱氨酶(forminotransferaseCyclodeaminase)LC-I抗体被认为是AIH2型的另种
21、标记性自身抗体。在LKMT抗体阳性的AIH2型患者中，LCT抗体的阳性率约为50。在LCT抗体阳性的病人中，70%左右的患者可以检出LKM-I抗体，显示LC-I和LKM-I抗体之间有亲密的关系。LGl抗体多消失在年轻病人，患者的血清转氨酶水平往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性有肯定的关系，经免疫抑制剂治疗使病情缓解后，此抗体滴度可以明显下降，甚至消逝。丙型肝炎病毒感染与LKM-I抗体有肯定关系，但与LCT抗体无关，因此对诊断AlH而言，抗LCT抗体的特异性优于LKM-I抗体。5 .抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophiIcytoplasmicantibodies,NC)ANCA是
22、一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体。以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接免疫荧光法检测时，可显示出2种不同的图型。一种是荧光反应消失在底物的胞浆内，另一种消失在核的四周，前者称之为CANCA,后者称之为PANCA.CANCA的靶抗原主要为蛋白酶3,pNC的靶抗原主要是髓过氧化物酶、弹力酶、乳铁蛋白等。从AlHT型患者中检测的PANCA的靶抗原主要为组织蛋白酶G,少数是乳铁蛋白。除AIH外，在韦格纳肉芽肿、原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性结肠炎等患者的血清中也可以检出ANCA,所以，这一自身抗体对AlH并不特异。文献报告，未经分型的AIH患者中，pANCA的检出率凹凸不一
23、，这可能随IH亚型的不同而异。有人认为pNC主要见于AIH-I型患者，如Targan报告92的AIHT患者血清中有高滴度的pNCAo另一些学者报告AIH-I型患者中，pXC阳性率介于40%-75%之间，而AIH-2患者则均为阴性。Orth检测28例AlH-3型患者，其PANYA检出率为36%虽然在AIH患者可以伴有高滴度的PANCA,但后者与病人的血清转氨酶和7-球蛋白水平并不平行。有人认为ANCA阳性的AIH患者，其病情往往较重。6 .抗肝胰自身抗体(autoantibodiesto1iv-er-pancreas,LP)和抗可溶性肝细胞抗体(anti-solubleliverantigena
24、ntibodies,SLA)在肝胰组织匀浆上清液中，可以检测出抗肝胰抗体的靶抗原，所以这种抗原是一种可溶性蛋白，其分子量为52kD或48kDo有人分析Ill份LP抗体阳性的血清标本，发觉其中86份的靶抗原分子量为52kD,33份为48kD,此外2份兼有52kD和48kD0有些AIH患者血清中，可含有SLA抗体。随后发觉SLA抗体与LP抗体相同的靶抗原起反应，两者可能是同一种抗体，因此现在常合并称之为抗SLA/LP抗体。抗SLA/LP抗体被认为是AIH-3型的标记抗体。用ELlSA法检测是，大约75%的抗SLA/LP抗体阳性的病人中，同时伴有SMA和AMA抗体，但不伴有ANA和LKM-I抗体。四
25、、临床表现自身免疫性肝炎的临床表现与病毒性肝炎比较相像，缺少特异的症状和体征。不过，此病具有以下一些特点。1 .起病和病程AlH常呈慢性迁延性病程。多数患者起病比较缓慢，随着病情的进展，晚期可消失肝硬化和门脉高压症。起病时多无特异性症状，易误诊为其他疾病，等到消失持续性黄疽，并经肝功能和血精自身抗体的检测后，才诊断本病。部分患者亦可急性起病，大约有25%左右的病人发病时类似急性病毒性肝炎。2 .性别和年龄AlH多见于女性，男女之比为1:4-6此病多见于青少年，大约50%的患者年龄介于10-20岁之间。部分病人则发病于绝经期妇女。3 .主要症状和体征AlH患者症状与慢性肝炎相像，常见的症状有乏力
26、、食欲减退、恶心、厌油脑食物、腹胀等。有时可有低热、上腹或肝区痛苦。女性患者月经不调或闭经者比较常见。黄疽比较常见，多为轻度或中度，深度黄疽比较少见。大约有20%的患者可以没有黄疽。可伴有肝脾大、蜘蛛痣和肝掌。在进展到肝硬化时，还可消失腹水和卜.肢浮肿。4 .肝外表现AlH患者常伴有肝外的临床表现,这是与病毒性慢性肝炎的不同之处。AlH患者的肝外表现有以下几方面:关节痛苦:受累关节多为对称性、游走性，可反复发作，但无关节畸形。皮损:可有皮疹、皮下出血点或淤斑，亦可消失毛细血管炎。血液学转变:常有轻度贫血，亦可有白细胞和血小板削减，其缘由可能与脾功能亢进或产生抗白细胞和血小板的自身抗体有关。有些
27、患者可能消失CoOmbS试验阳性的溶血性贫血，但并不多见。少数患者还可伴有嗜酸性粒细胞增多。胸部病变:可消失胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎。亦消失肺动静脉痰或肺动脉高压。肾脏病变:可消失肾小球肾炎和肾小管酸中毒。肾活检组织学检查时，除了显示有轻度肾小球肾炎外，在肾小球内还可见有免疫球蛋白复合物沉积，复合物中含有核糖核蛋白和IgG.内分泌失调:患者可有类似CUShing病体征，如皮肤紫纹、满月脸、座疮、多毛等。亦可消失桥本甲状腺炎、粘液性水肿或甲状腺功能亢进。还可伴有糖尿病。男性病人可以消失乳房增大。女性患者则常有月经不调。07AIH患者伴有风湿病者并不少见，如干燥综合征、系统性红斑
28、狼疮、类风湿关节炎等。部分病人可有溃疡性结肠炎。5 .试验室检查AIH的试验室检查项目主要包括两方面:肝功能试验:血清胆红素常轻度或中等度增高，血清转氨酶和Y一谷氨瞅转肤酶往往上升。Y一球蛋白明显增高，这是AIH的特点之一。免疫血清学检查:AIH患者的血清中可以测出多种自身抗体，这是本病的特征性的临床表现，也是诊断的主要依据。有关与AlH相关的自身抗体前面已经阐述，这里不再重复。五、AIH的诊断标准AIH缺乏特异性的临床表现。除了自身抗体外，肝功能试验和其他试验室检查项目也并不特异，即使肝活检病理检查亦与病毒性慢性活动性肝炎特别相像。所以，AIH的诊断依靠于各种临床征象、包括肝功能试验和自身抗
29、体在内的各种试验室检查，必要时加以肝活检病理检查等多种指标，在多方面综合分析的基础上，并排解病毒性肝炎或其他病因所致的肝病，才能作出准确的诊断。1992年，在英国Brighton召开的国际肝病讨论协会年会上，制定了AIH的诊断标准和诊断评分标准，分别列于表102-2和表102-3.概括起来,AIH的临床特征及其诊断要点是:多见于女性。多数患者的起病比较隐袭缓慢。血清7一球蛋白水平显著增高，以IgG为主。血清转氨酶轻度或中等度增高。血清中可检测出滴度较高的ANA,SM,LKM,SLP/LP等自身抗体。病毒性肝炎的标记物均为阴性。肝组织病理检查显示慢活肝的组织学转变，如汇管区碎屑样坏死或小叶中心区
30、与汇管区之间的桥样坏死，伴有明显的淋巴细胞和浆细胞浸涧。无胆管损伤。排解其他缘由导致的肝病，如病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物对肝脏的损害、肝豆状核变性（WiISon病）、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。无酗酒，新近没有用过肝毒性药物。对肾上腺皮质激素或免疫抑制药物治疗有效。1992年Brighton国际肝病会议上制定的AIH诊断标准经大家在临床实践中应用后，普遍认为内容比较完善，有有用价值。1999年，国际自身免疫性肝炎组将1992年制定的AIH诊断标准和诊断评分作了评估和修改。他们对将近IOoO例患者的临床资料进行了分析，显示Brighton诊断评分标准的精确性为
31、89.8%,敏感性为98.0%。与以往的熟悉相同，AlH患者的临床表现、血清生化检验和肝病理组织学检查结果均缺乏特异性。70%80%的AIH患者伴有滴度高于1:40以上的ANA或SMA、或兼有两种自身抗体，3%-领的患者（主要是年轻女性）伴有抗LKM-I自身抗体，这三种自身抗体阴性者约占20%.近年来的文献资料显示，pANCA虽常见于原发性胆汁性肝硬化的患者，然而在AlH病人中的阳性率可高达90o对于ANA,SMA和抗LKMT自身抗体阴性的病人诊断为AIH的难度较大，其诊断依据主要是肝生化检验、以IgG为主的7球蛋白明显增高、肝病理组织学的典型转变、患者或其亲属伴有其他自身免疫J性疾病以及相关
32、的HLA型、认真排解其他缘由所致的肝病、检测其他相关的自身抗体，如抗ASGP-R,SLA,LCl,LP,pANCA等抗体。虽然AIH没有特异性的肝病理组织学转变，但是肝穿刺活检仍是项重要的检查。此外，肝病理组织学检查亦有助于确定病程是否进展到肝硬化的阶段。患者对肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂的治疗反应有助于AIH的诊断。但是，对免疫抑制剂治疗无明显效果的患者，不应轻易除外AlH的诊断。六、鉴别诊断AIH族与下列其他缘由引起的慢性肝病相鉴别。首先，应与慢性病彘性肝炎，尤其是B型和C型肝炎区分开来。检测各种肝炎病毒指标是重要的鉴别依据。文献报告有些AlH患者同时合并有病毒性肝炎，但是特别少见。C型
33、肝炎患者伴有自身抗体时，抗体滴度往往较低。病毒性肝炎对免疫抑制剂治疗常无明显效果。AlH常与其他自身免疫性疾病合并存在，有些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎也可以消失ANA,SMA等自身抗体，所以应当留意鉴别。这些自身免疫性疾病各有其不同的临床表现，认真的分析不难与AlH鉴别。有些患者可能同时具有AIH和另一种自身免疫性疾病的临床表现，这须考虑两病同时存在，即所谓重叠综合征。有些代谢特别性疾病如肝豆状核变性、血色病(hemochrOmatOSiS)伴有明显的肝组织损伤。通过它们不同的临床表现一些特别的试验室检查，鉴别诊断不是特别困难，例如，肝豆
34、状核变性患者伴有神经系统症状和体征，眼角膜边缘有KaySeLFIeiSCher环，血清铜和铜兰蛋白降低，尿铜排出量增多。血色病患者常有肝硬化、糖尿病，血清铁的含量增高。酒精性肝病和药物性肝病可以通过认真的病史询问、血清自身抗体的检查，可以与AIH相鉴别。上述积分在治疗前大于巧或治疗后大于17分者可以确诊为AIH。治疗前介于10-15或治疗后介于12-17分者可能是AIH0七、治疗假如肉AlH的病情没有加以准时的掌握，则预后较差，严峻时可以危及病人的生命。通过准时和有效的治疗对于改善患者的预后特别重要，可以减轻症状、改善肝功能和延长病人的生命。治疗的基本目的是快速缓解病情和使患者处于持续的缓解期
35、。目前治疗AIH的措施中除了生活调理外，药物方面主要是肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。同其他自身免疫性疾病一样，迄今，AlH还没有可以根治的特效疗法不论肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂只能缓解病情，停药后或在治疗过程中，病情可能复发。有部分患者对目前常用的药物不能发生明显的效果，这主要由于AIH的病因和发病机制仍不完全明白，因此尚不能从产生疾病的根本缘由上来加以阻断和清除。L一般治疗适当限制体力活动和休息。忌酒。吃低脂、高蛋白和含维生素丰富的月等食。避开使用对肝脏有损害的药物。2 .肾上腺皮质激素常用的制剂是泼尼松或泼尼松龙，主要用与病情较重的患者。肾上腺皮质激素对AIH有良好的疗效，用药后，临床症
36、状常可明显减轻，肝功能好转，远期预后得到显著改善。例如，Cook等于1971年总结报告22例AIH患者经肾上腺皮质激素治疗后，只有3例死亡，死亡率为13.606,而27例对比组患者中，死亡者15例，死亡率高达55.60,两组有特别显著的差别。多数病人经肾上腺皮质激素治疗后，除了临床症状减轻、肝功能化验指标好转外，肝脏的病理组织学也会有不同程度的改善，不过，多数学者追随观看的结果显示，最终进展为肝硬化的几率并无明显降低。肾上腺皮质激素的常用剂量为每天口服泼尼松或泼尼松龙4060rng,疗程宜长，待临床症状和肝功能生化指标改善，病情获得缓解后，剂量可以削减，但减量必需要慢，过早减量或停药，病情简单
37、再次加重和复发。初始剂量的大小、什么时候开头减量、以及维持疗程的长短须视病情的轻重而定，一般需服用1年或更长时间。何时可以停药是一个比较困难的问题，多数学者主见以小剂量、长时期维持为宜。最好能有治疗前、后肝活检病理组织学的比较结果，肝组织学证明病情缓解后开头渐渐缓慢地减小剂量。停药后必需定期随诊，观看肝功能化验的变化。AIH的复发率较高，一旦消失复发的征象时，可以再次使用肾上腺皮质激素。多次复发者简单进展为肝硬化或肝功能衰竭，预后更差。假如单用肾上腺皮质激素治疗不能使病情缓解，则可以考虑与硫哇嚷吟等免疫抑制剂联合治疗。病人最好选用泼尼松龙，由于口服泼尼松后，需在肝内转化为泼尼松龙后才能发挥治疗
38、作用，当肝功能受损的病人，这种转化作用可能存在障碍。肾上腺皮质激素的副作用有满月脸、座疮、多毛、骨质疏松、体重增加I、血压增高、诱发糖尿病、简单继发感染等。近年来，有种新的肾上腺皮质激素制剂问世，名为布地奈德(BUdeSOnide),这是种合成的肾上腺皮质激素，它不含卤素，具有极高的肝脏首过代谢效应，所以，其副作用明显小于通常采纳的肾上腺皮质激素。此药最初应用于支气管哮喘的治疗，DanieISOn等于1994年报道，13例AIH患者每天口服布地奈德6-8mg,疗程超过9个月后血清转氨酶下降至正常水平，没有明显的不良反应。Manns等报告，布地奈德治疗AlH也有疗效，但是对已有肝硬化和门腔静脉吻
39、合术后的病人其疗效并不优于泼尼松龙。布地奈德的优点是在长期治疗中的副作用小于通常所用的肾上腺皮质激素。目前，我们我国市场上只有用于治疗支气管哮喘的喷雾剂，尚无口服制剂供应。3 .他克莫司他克莫司(tacrolimus),又名普乐可复(Pro-graf)或FK-506,是一种从土壤链霉菌中提取出的属于大环内酷抗生素，其药理作用机制是可以抑制T细胞的活化以及T帮助细胞依靠型B细胞的增生，也抑制IL-2,IL-3和厂干扰素等淋巴因子的生成和LH-2R的表达。在体外和体内的试验讨论结果表明，此药具有显著的免疫抑制作用。有人报告口服他克莫司3mg,每日2次，疗程1年，临床症状和肝功能均有改善。不过，此药
40、治疗AIH方面尚缺少大规模的临床验证，其应用前景还不能作出准确的评价。4 .硫哇嗦岭硫哩嚓吟(azathioprine),又名依木兰(ImU-ran),是一种膘吟类衍生物，在体内分解为6-琉基嘿吟，后者对嗦吟能起拮抗作用。免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期时需要嗓吟类物质，假如镖吟受到抑制时，则能抑制DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，从而阻碍了对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。因此，硫哇喋吟可以发挥免疫抑制的药理效应。单用硫哩喋吟治疗AIII的疗效较差，通常在肾上腺皮质激素治疗中因疗效不抱负、肾上腺皮质激素的不良反应较大或经肾上腺皮质激素治疗后.病情已趋缓解，外加硫哇漂吟联合治疗。常用剂量为
41、每日泼尼松龙30.40mg和硫哇嗦吟75IOOmg0硫哩嚓吟的副作用主要是抑制骨髓的增生，大剂量和长疗程应用时必需重视，应当观看血相的变化。此外，也可以消失粘膜溃疡、恶心、食欲减退、脱发等副作用。5 .环绕素A20世纪中，SandOS药厂从两种土壤里的真菌中提取出多种环化多肤，称之为环绕素A,C,G等。1972年，BOrel首先发觉对细胞免疫和体液免疫功能都有抑制作用。不久就作为免疫抑制剂应用于器官移植和治疗多种自身免疫性疾病。环绕素A(cyclosporineA)是一种由11个氨基酸组成的环化多肤，有显著的免疫抑制作用，主要作用于免疫反应的诱导期。此药进人细胞后，与胞浆内的亲环绕素蛋白(cy
42、-Clophillin)结合形成复合物，后者可作用于细胞内的一种含丝氨酸一苏氨酸异构体的磷醋酶一钙调磷酸素(CaICineUrin)。环绕素A通过对磷醋酶一钙调磷酸素,可以抑制IL-2,153,IL-4,TNF-+,IFN-7等细胞因子的产生和释放，也可抑制IL-2R的表达，从而影响T细胞在抗原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。在AIH的治疗中，环绕素A的常用剂量为口服2-4mg(kg.d),一般成人患者口服20Omgd.有人报告，应用环绕素A治疗AIH有较好的效果，临床症状和肝病理组织学均可明显改善。从现有的文献报道来看，环绕素A主要应用于儿童AlH患者，以避开因长期服用肾上腺皮质激素
43、而影响患儿的发育。环绕素A的副作用主要包括对肾脏的损害、胃肠道反应、血压增高、肝脏损害、风疹等，其中肾脏受损是环绕素A的最突出的不良反应。由于应用于自身免疫性疾病的环绕素A剂量远比用于器官移植前后的剂量要小，因此，消失不良反应的程度较轻。从已报道的临床资料显示，AIH患者在接受环绕素A治疗时的耐受性较好，很少因不良反应而须终止治疗者。6 .熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UrSOdeOXyChOliCacid)亲水性的胆汁酸，可从肝细胞置换疏水的胆汁酸，促进胆汁分泌和削减胆汁酸在回肠内的再汲取，并可转变HLAT类抗原在肝细胞衣面的衣达和抑制免疫球蛋白的产生。胆汁淤滞明显的AIH患者可以试用。不过，疗效并不特别确定。有人认为可以每天口服此药600mg可以减轻黄疽和降低血清转氨酶水平。但也有人观看并无明显疗效。7 .肝移植经药物治疗无效、病程进人晚期的患者，可以考虑肝移植治疗。欧洲的文献报告，有4%的AIH患者接受肝移植治疗，他们5年生存率为92%,AIH的复发率介于11%一35%之间。肝移植手术后，AlH仍会复发，所以必需连续应用免疫抑制剂治疗，以降低AlH的复发率。自身抗体持续阳性与AIH复发无明确的关系。
