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1、中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）解读肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压摘要：肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压（PH）属于第3类PH,是临床中最常见的PH类型之一，其存在显著影响肺部疾病和（或）低氧患者的预后。中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）对该类PH的诊断、治疗和管理进行了推荐。建议首选超声心动图对该类PH进行无创筛查，在特定条件下行右心导管（RHC）检测。对存在重度PH的该类患者，需鉴别合并其它类型PH。治疗应强调原发疾病治疗，推荐长期氧疗，不推荐常规给予靶向药物治疗。同时也建议将优化肺部疾病治疗后效果不佳的患者转诊至PH中心。关键词：肺动脉高压；肺部疾病；低氧；靶向治
2、疗肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压（PH）是目前临床工作中最常见的PH类型之一，是一类由于长期的肺实质或间质破坏、缺氧以及继发的肺血管床损害所致的PH。对该类PH的认识和探索由来已久，世界卫生组织（WHo）举办的第一届肺循环大会便是在1960年召开的针对慢性肺源性心脏病的专家会议1。随着半个多世纪以来对该类肺动脉高压流行病学特点、病理生理机制以及临床发展规律的不断深入了解，大家越来越认识到肺动脉高压的存在显著影响肺部疾病和（或）低氧患者的预后。因此，如何早期诊断和规范治疗该类PH患者是临床医生急需掌握的知识，也是国内、国际指南广泛关注的话题。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是该类PH最常见的病因
3、，也是我国患病率最高的慢性呼吸道疾病。规范和提高我国各级医务人员对该类PH的诊治水平有助于改善广大患者的预后和生存质量。现将中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）中针对肺部疾病和（或）低氧所致PH的相关内容进行解读2。1血流动力学定义及临床分类从血流动力学角度，肺部疾病和（或）低氧所致PH的定义即：在海平面，静息状态下经右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）225mmHg3o在2018年第六届世界肺动脉高压大会（WSPH）中，有专家建议将PH血流动力学诊断标准修改为mPAP20mmHg,但由于仍存在较为广泛的争议，且我国目前尚缺乏mPAP在2124mmHg之间患者的相关研究，本指南中暂未采纳
4、这一诊断标准。在1998年召开的第2届WSPH中，首次将PH分成5个临床类型，肺部疾病和（或）低氧相关的PH被分类为第3类PH4。在最新的2018年第六届WSPH专家意见中，根据导致PH的原因不同，又将第3类PH分为了阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、其他阻塞性和限制性并存的肺疾病、非肺部疾病导致的低氧血症、肺发育障碍性疾病所致5个亚类5。2流行病学及发病机制常见的引起该类PH的病因有慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺疾病(ILD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)等。其病理生理学机制涉及低氧相关肺血管收缩及重塑、血管内皮及平滑肌功能障碍、炎症、高凝状态等多
5、个环节6-9。CoPD是最常见的病因，研究发现COPD相关肺动脉高压(COPD-PH)的患病率差别较大，为20%91%不等1076,3%5%的COPD患者的平均肺动脉压力(mPAP)能够达到3540mmHg17-19,并以1.52.8mmHg/年的速度递增20-21,而CPFE合并PH的患病率更高，可以达到30%50%22-24o研究显示与不合并PH患者相比，CoPDPH的患者预后更差，不良事件更多，其4年的生存率只有50%,住院率是不合并PH患者的2倍25-26oILD所致PH(ILD-PH)的流行病学数据大多数来自于对特发性肺纤维化(IPF)患者的研究。研究发现在IPF患者中，8%15%的
6、患者在初次检查时即发现mPAP225mmHg,而在疾病晚期和终末期患者中PH的患病率更是高达30%50%和60%27-29;另有研究显示PH可能与晚期IPF急性发作的风险增加有关30;与不合并PH的ILD患者相比，ILD所致PH患者的预后更差31o3诊断肺部疾病和（或）低氧所致PH的诊断涉及两个方面：一是如何从肺动脉高压查因的患者中做出肺部疾病或低氧的病因诊断；二是如何在已诊断肺部疾病或低氧的患者中进行肺动脉高压的诊断。该类患者的临床症状不典型，肺部疾病或低氧的症状常与肺动脉高压的症状重叠。若存在先于右心衰竭症状出现的长期咳嗽、咳痰、喘息，对诊断肺部疾病存在一定提示意义。若存在长期的高海拔地区
7、生活史或睡眠打鼾、呼吸暂停病史，需考虑高原环境或OSAHS所致PH的可能。胸部高分辨CT（HRCT）可检出肺气肿、肺大疱、支气管扩张、肺间质病变等肺部疾病。肺功能检查根据第1秒用力肺活量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺总量（TLC）、一氧化碳弥散量（DLCO）可以鉴别阻塞性、限制性以及混合性通气功能障碍的肺部疾病。肺容积的减少可用于发现胸廓畸形、胸膜增厚。存在阻塞性肺部疾病以及神经肌肉疾病的患者行动脉血气分析可表现为低氧血症及高碳酸血症。对怀疑OSAHS的患者应进行睡眠呼吸监测。对于已诊断肺部疾病的患者，若出现双下肢对称性水肿、肺动脉瓣听诊区第二心音(P2)亢进、第三心音、收缩期三尖瓣杂
8、音等体征，则需怀疑存在肺动脉高压的可能。心电图可见右室增大、肥厚，电轴右偏的图形；影像学检查可在肺部疾病本身损害的基础上出现右下肺动脉干增粗、肺动脉/主动脉直径比1的征象；血浆脑钠肽或N端前体脑钠肽水平可升高。对于临床疑诊PH的肺部疾病患者，需进一步针对PH进行检查。超声心动图是筛查该类PH的最佳无创检查方法，但由于受到肺气肿的影响，只有38%的COPD患者能够通过检测峰值三尖瓣反流速度以估测肺动脉收缩压，而且对于操作人员的技术要求较高，若不能估测到肺动脉收缩压，也可以通过判断右心结构和功能来排除肺动脉高压的可能。右心导管检查(RHC)仍然是该类PH诊断的金标准，肺部疾病是否合并PH的血流动力
9、学标准见表1,但并非所有怀疑PH的肺部疾病患者都必须行RHCo对潜在PH的肺部疾病患者进行RHC的绝对适应证是：当患者存在PH的高度可能性，且RHC结果可能影响患者下一步的治疗管理时，如：推荐肺移植，纳入临床试验或注册研究，发现并治疗被掩盖的左心功能障碍，进行探索性或经验性治疗。表1肺部疾病合并PH的血流动力学标准3定义血流动力学标准（右心导管检测）肺部疾病不合并PHmPAP2.OL（minm2）肺刑蟠合并严重PHnPAP35miniIg或nPAP25InlnHgjJLCk2.017（nin2）注:PH,肺动脉高压;mPAP,平均肺动脉压;Cl,心脏指数相对适应证有：（1）临床恶化，活动受限，
10、和（或）弥散功能障碍无法单纯用肺部疾病解释；（2）认为对患者进行准确的预后评估十分有必要。除上述情况外的患者,不推荐常规进行RHC检查3,32。慢性肺部疾病或低氧一般导致轻中度肺动脉压力升高，对于存在严重PH的肺部疾病患者，需注意鉴别：动脉性肺动脉高压（PAH）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）、急性肺血栓栓塞症、合并左心疾病。其中，尤其需与PAH进行鉴别：对于肺部病变轻，但肺动脉高压重的患者，区分是肺部疾病导致的PH,还是PAH合并肺部疾病十分重要，有时存在一定难度，当无法判定时建议将患者转诊至PH专业中心。4治疗该类PH的治疗应遵循相关指南，对肺部原发疾病和（或）低氧血症进行积极治疗
11、。长期氧疗（LTOT）对存在低氧血症的肺动脉高压患者具有治疗意义。一项前瞻性研究显示在稳定期低氧血症COPD患者中，LTOT每天15h可以阻止mPAP的增加，当每天使用超过18h,mPAP略有下降21,33。传统血管扩张药物：如钙离子拮抗剂(CCBs)、硝酸酯类、Cl受体拮抗剂等类药物不推荐用于该类PH患者，因其可能抑制低氧相关的肺血管收缩，从而加重弥散功能障碍，且长期使用并无治疗效果34-36。该类PH患者是否能够应用靶向药物，以及应用后能否获益，目前仍无定论，但已有越来越多的研究对靶向药物在该类PH患者中的安全性及疗效进行评估。针对CoPD相关PH的研究中，已有两项不同的荟萃分析显示通过R
12、HC评估的长期PAH靶向治疗的血流动力学获益已在西地那非和波生坦中得到证实，但未能显示6min步行距离(6MWD)的显著改善37-38。尽管最近针对COPD合并重度PH的一项RCT研究表明西地那非显著改善了患者的BoDE指数39,但总体而言，现有的RCT研究并没能提供明确的证据表明PAH靶向治疗对COPD-PH患者血流动力学的影响可以转化为运动耐量和症状的改善。此外，虽然研究结果存在一定的异质性，部分研究证实PAH靶向药物会导致CoPD-PH患者气体交换恶化、加剧通气/灌注不匹配40。因此，尽管初步证据表明PAH靶向药物可能对COPD合并严重PH患者有益，但在获得进一步证据前，尚不推荐在COP
13、D-PH患者中常规使用PAH靶向药物。针对ILD相关PH的研究中，已有一些RCT研究证实安立生坦和利奥西呱可能导致特发性肺间质肺炎（IlP）患者疾病进展、死亡率以及不良事件风险的增加41-42。尽管个别开放标签研究和观察性研究发现部分PAH靶向药物能够改善ILD-PH患者的6MWD,但最近的一项荟萃分析未能显示靶向治疗对该类患者6MWD的改善38。在症状和生活质量改善方面，有一项RCT研究提示西地那非对生活质量有积极影响，另一项研究显示使用曲前列环素可显著改善呼吸急促症状，但其余研究均未显示这两方面的显著变化38,43-44。而对氧合的影响方面，PAH靶向药物在ILD-PH的长期效果研究中未发
14、现导致气体交换恶化，但急性静脉使用依前列醇可导致非通气肺泡单位灌注增加，从而导致气体交换恶化45-47。因此，利奥西呱和安立生坦在IIP所致PH患者中存在禁忌，而其它药物由于研究结论未提示获益，不同研究结论存在矛盾或数据太过有限，无法给予推荐。对于CPFE、结节病和其它肺部疾病所致PH,目前仍缺乏可靠的证据证实PAH靶向治疗的效果。因此，不推荐肺部疾病和（或）低氧所致PH患者常规使用靶向药物，对存在低氧的肺部疾病所致PH患者，应进行长期氧疗，对已针对肺部疾病进行了充分优化治疗但肺动脉高压仍未得到预期改善的患者，需转诊至PH中心48。综上，肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压是临床中最常见的PH类型之一，其显著影响肺部疾病和（或）低氧患者的预后。本指南推荐将超声心动图作为筛查该类PH的最佳无创检查方法，特定条件下需行RHC检测。对存在重度肺动脉压力升高的患者，需排查是否合并其它导致PH的病因。在治疗方面，指南推荐应针对原发疾病积极治疗，推荐长期氧疗，不推荐常规给予靶向药物治疗。对经过优化治疗后仍存在肺动脉压力明显升高者，建议转诊至PH中心治疗。
