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1、2022儿童药物性肝损伤的诊断与鉴别诊断(全文)摘要儿童药物性肝损伤目前没有客观、特异的诊断方法，仍需要依靠明确的用药史、药物与肝损伤之间的关联、可疑药物再暴露试验阳性、肝脏病理，尤其是要除外其他肝病才能确诊。亟待开发特异性及敏感性更高的新型生物标记物。关键词药物性肝损伤；儿童；诊断；生物标志物药物性肝损伤(druginducedliverinjury,DILI)是常见的药物不良反应之一，严重的可导致急性肝衰竭，甚至死亡，已成为全球公共卫生问题1-3。近几年成人DILI备受关注，但儿童DILI相关研究较少，多数是回顾性分析4-5,尤其在诊断上缺乏简便、客观、特异性指标，临床上极易造成误诊和漏诊
2、,而早期识别、诊断DILI,准确评估肝损伤严重程度并采取合理措施，对于防止DlLI进展、改善不良预后至关重要。因此本文主要阐述儿童DIU的难点诊断和鉴别诊断。1诊断儿童DlLl前必须有明确的用药史当患者被发现不明原因的肝损伤时应注意询问用药史，全球有超过IlOO种药物可引起DILI1-3郑新等5分析了引起儿童DILI的药物涉及14大类，其中抗生素、中药、解热镇痛药、抗肿瘤药和抗结核药分别占34.4%、20.1%、15.9%、10.7%和7.0%,与儿童多发感染性疾病、血液、肿瘤系统疾病有关。值得注意的是，中草药所致DILl逐渐增多，如何首乌、雷公藤、土三七等，还有些成分不明中成药导致DILI的
3、报道。甘雨等4报道儿童DILI中使用中药占比更高，为28.3%,且多为复方制剂，抗菌药为24.5%,解热镇痛药为19.6%。DiPaoIa等6报道抗菌药和抗癫痫药是美国儿童特异性DILI最常见药物,分别占51%和21%。有报道发现美国儿童急性肝衰竭中12.2%是对乙酰氨基酚（APAP）所致7。因此儿科使用抗菌药、解热镇痛药等西药以及何首乌等中药及其制剂时，应警惕其潜在的肝毒性风险，并定期监测肝功能，早诊早治，以免延误病情8。2明确可疑药物和肝损伤的关系如有可疑肝损伤的用药史，则需评估药物与肝损伤的关系，目前常用被各大指南推荐的因果关系（RousselUclafCausalityAssessme
4、ntMethod,RUCAM）量表评估（表1）,该量表适用范围广、准确率高，包含用药至发病时间、病程、危险因素、伴随用药、除外其他肝损伤原因、药物既往肝损伤信息和再用药反应等7个关键因素9,但因其局限性亦会造成漏诊或误诊。针对其局限性以及我国中西药联合应用的普遍性和中草药本身的复杂性等特点，我国学者建立了药源性肝损伤因果关系评价整合证据链法，该方法是在临床RUCAM量表评分的基础上，采用临床观察、经验与药学检测分析相结合的评判方式，构建完整证据链，提高诊断的可靠性，降低误诊率10。袅1RUCAM因果关系评估量表药物：HJlfiALT：初蛤ALP：R（ftALTULN（AU,ILN肝投伤类型:肝
5、细胞损伤WRa0）制汁淤积型（RWZO）M合型（2.（kR5.0）I.用药至发病时间肝细胞损伤型”胆汁淤枳Sr或混合型D计分初次用药内次用药初次用药再次用药。从刖何开始提示590dl-ISl590dl90d+2一9(Ml5d90d90d1。从停药开始可MWlsdWISd3OI30l+12病IiALT在稣值UN之间的变化ALP（或TBiI）在峰值与ULN之间的变化计分O停药后高度提小&|内F降覆50%不适用+3提示JOd内卜降W5O%不适用IKOd内卜降力50%+24tt无资料或MM后下降50%18Od内下降50%1无结论MM后下降50%或杵次升高不变.上升或无资料不适用0与药物作用相反30d内
6、卜降彳50%不适用Is(M内卜降M50-2。如携续用药无结论所彳i情况所有情况03.危险因索乙静乙醉或妊娠（任意I即）计分。饮酒或妊娠有有+1无无0。年年55岁。55岁155岁2）排除组I中的5或S肿我网0。近期存低*尔.休克或肝鼾缺也史（发作2周以内）排除细I中的少r4神病因-2笫U组（2肿病因）。合并自身免或性肝炎,脓。症,慢性乙型肝炎或慢性内整肝炎、原发性粗汁性IR管炎（PBe）或除发性使化性In管炎（PSc）等魅础疾病。钻床特征以及血清学和痫赤学检测提示急性Ii细胞痫麻（CMV）.EB我体（EBV）或单钝相修扁（HSV）感柒北药物性因案育度可能-3。肝损伤反应已在产品介绍中标明2。肝损
7、伤反应未在产品介绍中标明,但图有报道1。肝损伤反应未知07.再用药反应计分6.药物既往肝损伤信息计分。阳性再次该药后ALT升高2倍再次联用该M和皆同时应用的再次通用该药后ALP（或TBiI）开高2倍再次联用饮药和曾同时应m的我他药物+3Ofl北他药物行.ALT升高2倍后.AU,（或TBil）升高2倍再次用芮后ALT开航但再次单用读药后ALP（JftTBiI）升自.但低。阴性-2低于ULN于ULN。未进行或无法判断JC他情况其他情况0注候后判断8分.正常可傕;68分,很可能;37分.可能；I2分M本不可做0分.无关；UL5：正常值MW；ALT：内欲触转氨唧；AST：大冬氨酸转双懵;HB：乙肝病H
8、CV：丙肝病心I）如肝损伤反应出现于开始用为前.或停药后IW（肝细胞损伤P）或30d（胆汁淤枳P）.WI应考虑肝损伤。药物无关,不应惟续进行RlCAM评分目前儿童DILI没有独立的诊断方法，主要是套用成人RUCAM量表诊断，但由于儿童生理、病理特点及不同的疾病谱等因素影响，RUCAM用于儿童DILI的诊断不够准确。例如儿童处于骨骼生长发育旺盛期，血清碱性磷酸酶（ALP）高，ALP与ALP正常值上限之比不宜用来评估淤胆。值得关注的是如果药物再刺激试验阳性则是诊断DILI的最强证据1-3,但药物再刺激有可能导致肝损伤发生更快、更重甚至需要肝移植或死亡，应尽可能避免11。然而，在抗结核和抗肿瘤治疗中
9、，常需实施加以控制的故意药物再刺激，一般也并没有引起肝毒性的严重复发。3肝脏病理检查判断可疑药物与肝损伤的因果关系,如应用RUCAM量表评分仍不能明确诊断则肝脏活检是辅助DlLl诊断的重要方法之一。DILl损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，病理变化几乎涵盖肝脏病理改变全部范畴12-13,胡锡琪14将DILI的特征性病理变化通过评分进行可能性评判，可更好的指导临床诊断。另外肝脏病理特征也可以提示肝损伤病情的轻重程度12-14,如肉芽肿和嗜酸性粒细胞浸润多与轻到中度肝损伤相关，而中性粒细胞浸润、较高程度的坏死和纤维化、胆小管淤胆和胆管反应、
10、微泡性脂肪变性以及门管区血管病变多与严重肝损伤、肝移植需求或死亡相关。甘雨等4报道184例儿童DILI的主要病理特征为：嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润，混合性肝细胞脂肪变性，肝细胞和（或）毛细胆管淤胆，中央静脉周围为主的肝细胞坏死等。4DILl诊断的临床分型和特殊表型DILI按临床肝损伤特征分4型1-3,15:（1）肝细胞损伤型；（2）胆汁淤积型；（3）肝损伤和胆汁淤积混合型；（4）肝血管损伤型，包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）,还可见特发性门静脉高压症（IPH）和肝脏结节性再生性增生（NRH）等。Dtt咯生物碱是引起SOS/VOD的常见原因，在我国由于土三七导致的肝窦阻塞
11、综合征存在较高的误诊率、漏诊率及病死率，Zhuge等16发布了全球首部针对毗咯利西汀生物碱植物导致肝窦阻塞综合征管理的专家共识，为更好的诊治该病提供了指导。儿童DILI中肝血管损伤型相对少见，多与化疗药及土三七相关。DILI除常见的临床表型外还有以下的特殊表型。（1）药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）也称药物高敏综合征（DHS）:包括发热、全身炎症（肝炎、麻疹样皮疹或Steven-Johnson综合征、肾功能障碍或心肌炎）、淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多症和非典型淋巴细胞增多症。儿童中不少见。（2）药物诱导的自身免疫性肝炎（AIH）:患者急性DILI起病后出现AIH的血清学和（或）
12、组织学标记物阳性，与原发性AIH的鉴别极具挑战性，即使通过肝脏组织学检查，亦可能无法做出正确诊断，临床中常需结合患者对激素和免疫抑制剂的应答以及停用激素后是否反复帮助诊断。（3）继发性硬化性胆管炎：急性DlLl患者发现硬化性胆管炎的组织学和（或）磁共振胰胆管造影证据，因此，若磁共振胰胆管成像（MRCP）提示胆管狭窄，未必是原发性硬化性胆管炎，而应注意DILI相关继发性硬化性胆管炎的可能。（4）肉芽肿性肝炎：巨噬细胞局灶性积聚形成肉芽肿，应注意与感染（特别是结核病、寄生虫和真菌感染）、炎症（结节病）和免疫因素（原发性胆汁性胆管炎）等引起的肉芽肿性病变相鉴别。（5）胆管消失综合征：与胆管消失相关的
13、慢性胆汁淤积。（6）药物相关脂肪性肝病：是一种继发性非酒精性脂肪性肝病。急性脂肪肝主要见于应用水杨酸引发Reyes综合征的儿童。还包括少见的药物相关肝脏肿瘤如肝腺瘤及肝细胞癌等。因此在临床中，如患者出现上述特殊肝损伤类型，应仔细询问患者用药史，需考虑为药物引起的可能性。5除外其他可能导致肝损伤的病因目前暂无儿童DILI临床诊断标准及评分系统，因此特别需要除外病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、AIH.遗传代谢病和全身性疾病等其他肝病的基础上综合诊断。DILI临床表型复杂，可表现为几乎所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，与其他肝病有相似的表现，单从临床表现很难鉴别。若不明原因的肝病患者正好有用药史，
14、如没有做进一步的检查去找出真正的病因，临床上就有可能诊断为DILIo如我国抗结核药物导致DILI发生率为8%30%,是儿童DILI常见因素之一。在抗结核治疗期间一旦出现肝功能异常，很容易考虑DILI1很难考虑其他疾病。有报道1例结核患者抗结核治疗中出现肝功能异常考虑为DILI,停药后肝功能仍没有恢复而进一步检查确诊为肝豆状核变性17。因此，用药只能是肝损害的最可疑因素之一，但无法完全明确为肝损害的惟一原因18-19,必须进一步检查除外其他病因才能确诊。如何确定肝损伤是由伴随慢性肝病还是由药物因素引起，更是临床中的难点。美国药物性肝损伤研究网络(DILIN)开展的前瞻性队列研究显示，9.9%DI
15、Ll患者有基础肝病20。而我国回顾性队列研究则提示，23%DILI患者有基础肝病，如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，部分患者甚至是在肝硬化的基础上发生DILI21o6新的DlLl生物标记物迄今为止，DILl缺乏特异性生物标记物检查22-23。目前已进入临床试验新的DlLl生物标记物有(1)miR-122、miR-192-5px其他miRNAso(2)谷氨酸脱氢酶、线粒体DNA和核iDNA(DNA)片段和高迁移率族蛋白Bl等。(3)免疫激活标记物：TOlIer样受体、巨噬细胞集落刺激因子受体1和细胞角蛋白K18等。(4)活性代谢物：胱甘肽转移酶4目前发现毗咯-蛋白
16、加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标记物，APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILi特异性生物标记物。（5）基因组生物标记物：GWAS可发现与DILI易感性相关的HLA等位基因，目前已发现15种以上的药物具有与肝损伤易感性相关的HLA等位基因型或单倍型3。Li等24通过大样本检测确定了HLA-B*35:01等位基因与何首乌肝毒性的关系，对于预测何首乌肝毒性有很好的临床指导意义。HLA等位基因分析也有助于某些患者DILI和AIH的鉴别诊断,例如DRB1*03:01或DRB1*04:01阳性倾向于支持AIH诊断。总之，在目前没有客观、特异诊断方法和可靠的生物标记物可以明确诊断DILI,因此儿童DILI诊断对儿科医生是一个挑战，仍然需要依靠明确的用药史、药物与肝损伤之间的关联、可疑药物再暴露试验阳性、必要时参考肝脏病理和除外其他肝病而确诊。期待尽快探索出特异性及敏感性更高的新型生物标记物，并结合传统的血清标记物从而更快更准确地诊断DILIo
