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1、2022中国人群肝癌筛查指南（最全版）摘要中国人群的肝癌存在生存率低、死亡率高的情况，如何有效降低肝癌相关负担仍是中国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题，而肝癌人群筛查策略优化是值得持续探索的重要抓手和方向。中国人群肝癌筛查指南（2022,北京）受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，由国家癌症中心发起，联合多学科专家，根据世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，整合肝癌人群筛查领域的国内外研究新证据，兼顾中国国情及实践经验，针对肝癌筛查过程中的筛查人群、筛查技术、监测方案等呈现循证推荐，以期为中国人群肝癌筛查实践的规范提供参考。关键词肝肿瘤；筛查；监测；指南；中国一、引言肝癌是我国常见
2、恶性肿瘤之一，2016年我国肝癌发病人数和死亡人数分别为38.9万例和33.6万例，男性发病和死亡人数均约为女性的3倍11。归因于对乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染、黄曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，过去数十年我国肝癌发病率和死亡率呈现下降趋势2,但肝癌患者5年生存率仍然仅为12.1%（2015年）3。止匕外，目前我国肝癌所致的伤残寿命年仍然占全球肝癌负担的近一半2。如何进一步有效降低我国肝癌疾病负担，仍是我国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题。我国肝癌筛查从2006年农村癌症早诊早治项目个别项目点开始41,后陆续被淮河流域癌症早诊早治项目（2007年）和城
3、市癌症早诊早治项目（2012年）两个国家重大公共卫生服务项目纳入gio】。然而，相比结直肠癌等筛查较为成熟的癌种，肝癌筛查对肝癌死亡率的下降效果相对较低或存在争议，肝癌的筛查人群覆盖率仍相对较低Si1，因此，肝癌筛查工作仍处于持续探索中。考虑到肝癌筛查服务的可获得性、肝癌发生发展特点以及肝癌预后等因素，目前肝癌预防实践仍然需要普通人群筛查与高风险人群监测并重。近年来国内团体推出多部肝癌防控相关指南共识，包括中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会等的原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）I、中华医学会肝病学分会的原发性肝癌二级预防共识（2021年版）13以及全国多中心前瞻性肝癌极早期
4、预警筛查项目（PreCar）专家组的中国肝癌早筛策略专家共识14等，为我国肝癌防控提供了重要数据，也分别提出了具体尚待研究和解决的问题，为后续工作提供了重要方向。同时，工作组比较各指南与共识也注意到从整体而言有以下现象：针对肝癌一般风险人群的界定信息有限，高风险人群界定存在差别，多未明确区分筛查和监测的概念，筛查方案及筛查时间间隔推荐有差异，缺少系统的卫生经济学评价证据推荐，筛查质控推荐有限等。为了响应健康中国2030规划纲要中强化慢性病筛查和早期发现、针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作的要求，受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，国家癌症中心牵头组织多学科专家和工作团队，应用国际规范的指
5、南制定方法，基于最新研究证据和我国国情，关注关口前移，制定中国人群肝癌筛查指南（2022,北京），以期为我国人群肝癌筛查与早诊早治工作的规范开展提供参考，提升我国肝癌防控效果。二、指南形成方法1 .指南发起机构与专家组成员：本指南制定受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，由国家癌症中心发起。专家组成员涵盖流行病学、循证医学、卫生经济及政策研究、健康管理、基础医学、临床检验学、病理学、影像/介入医学、外科学、内科学等多学科专家。指南制定工作于2021年7月启动,于2022年7月定稿。2 .指南工作组：本指南成立了多学科工作组，涵盖上述相关交叉学科团队。证据检索和评价由国家癌症中心、北京大学医学
6、部、海军军医大学、吉林大学第一医院、西安交通大学医学部合作完成。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。3 .指南使用者与应用目标人群：本指南适用于各级医疗机构和管理机构组织开展肝癌筛查工作。本指南的使用者包括但不限于各级医疗机构肝癌筛查诊治相关医务工作者、人群筛查项目决策组织实施工作者等。指南推荐意见的应用目标人群为有意向或适宜接受肝癌筛查的受检者。4 .关键问题遴选与确定：通过系统检索肝癌筛查领域已发表的指南、共识、综述类文献以及部分专家访谈，工作组初拟了包含7大类关键问题的框架，涵盖具体关键问题27个；采用德尔菲法函询所列问题的重要性，第1轮咨询共收到47人反
7、馈意见，进一步遴选出本指南拟解决的关键问题25个。5 .证据检索：指南制定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键问题，按照人群、干预、对照和结局原则进行文献检索，文献数据库包括PubMedxEmbasexCIinicaItriaLCochraneLibraryxWebofScience.中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库。此外，工作组也对肝癌筛查相关综述、指南的参考文献进行滚雪球检索。证据检索截止日期为2021年6月30日。6 .证据评价与分级：证据检索与评价小组对于纳入的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT研究采
8、用COChraneReviewer*sHandbook5.0.1标准进行评价”,对于纳入的队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评价16,对于诊断准确性研究采用QADAS-2进行评价17,对于病例系列研究采用英国国立临床优化研究所评价工具进行评价18。评价过程由2个人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级1】9。7 .推荐意见形成：专家组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国筛查
9、目标人群的偏好和价值观、干预措施的成本和利弊后，初步拟定了肝癌筛查关键问题的推荐意见。2022年23月开展了新一轮次的德尔菲函询，向30位专家发出邀请，对初拟推荐进行反馈，最终根据具体反馈并考虑实际检索证据的可获得性、问题设置逻辑关系确认等，在该轮次咨询后对初拟推荐意见进行了修改，并将关键问题合并凝练为21个。整合更新版本于2022年3月30日通过面对面线上会进行评议会后整理形成指南最终定稿并于2022年8月发布。8 .指南传播、实施与更新：指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：(1)在相关学术会议中对指南进行解读；(2)有计划地在中国部分省(市、自治区)组织指南推广专
10、场会议，确保基层的恶性肿瘤筛查工作人员充分了解并正确应用本指南；(3)通过学术期刊和书籍出版社公开发表本指南；(4)通过媒体等进行宣传推广。指南工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展，并参考更新指南报告清单，对本指南进行更新。计划每3年对本指南的推荐意见进行更新。三、关键问题及推荐意见(-)流行病学问题问题1：我国人群的肝癌疾病负担(A)肝癌是全球和我国恶性肿瘤导致死亡的常见原因(B)我国肝癌发病率和死亡率均呈下降趋势，且具有地区和性别差异（C）肝癌患者5年生存率近年来略有提升，但仍显著低于胃癌、食管癌及结直肠癌等大部分消化系统肿瘤患者的生存率（D）肝癌所致经济负担较为严重且呈增加趋势肝癌
11、即起源于肝脏的恶性肿瘤，是全球常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤发病率的第6位，据Globocan2020估算，2020年全球肝癌发病例数为90.6万例，年龄标化发病率为9.5/10万2。肝癌发病率前5位的地区是东亚、北非、密克罗尼西亚、东南亚和美拉尼西亚，肝癌发病率依次为17.8/10万、15.2/10万、14.6/10万、13.7/10万和11.4/10万12。肝癌预后差，居全球常见恶性肿瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡人数为83.0万例，年龄标化死亡率为8.7/10万2。肝癌死亡率前5位的地区是东亚、北非、东南亚、密克罗尼西亚和美拉尼西亚，肝癌死亡率依次为16.1/10万、14.5/10
12、万、13.2/10万、12.0/10万和11.5/10万120。1.发病率：全国肿瘤登记中心数据显示，2015年我国肝癌发病人数为37.0万例，占同期全国恶性肿瘤发病的9.4%,男性和女性发病人数分别为27.4万例和9.6万例I。肝癌发病粗率、中标率和世标率分别为26.9/10万、17.6/10万和17.4/10万；男性世标率（26.2/10万）明显高于女性（8.5/10万）22。不同地区的肝癌发病率有较大差异，农村地区世标率（19.7/10万）高于城市地区（15.7/10万），西部地区发病率最高（20.2/10万）,东部地区发病率最低（14.5/10万）21,23。近年来，肝癌平均发病年龄有
13、所增加，男性肝癌平均发病年龄由2000年的58.8岁增加至2014年的62.4岁（可能与抗病毒治疗等因素有关）；女性肝癌平均发病年龄由2000年的64.0岁增加至2014的69.0岁；城市地区和农村地区肝癌的平均发病年龄也呈逐年增加趋势24。20002011年，我国肝癌发病率呈明显下降趋势,平均每年下降1.8%;肝癌发病率在男性和女性中也均呈下降趋势，其中男性肝癌标准化发病率每年以1.8%的速度下降；女性标准化发病率在2009年之前，以1.6%的速度下降，20092011年，下降速度加快，平均每年下降6.1%25。2.死亡率：全国肿瘤登记中心数据显示，2015年,中国肝癌死亡病例数为32.6万
14、例,其中男性死亡人数（24.2万例）明显高于女性（8.4万例）21。全国肝癌死亡率为23.7/10万，中标率为15.3/10万，世标率为15.1/10万;男性肝癌死亡率（34.3/10万）显著大于女性（12.6/10万）；经世界人口标准化后，男性死亡率（22.9/10万）仍高于女性（7.4/10万）22。不同地区比较，农村地区肝癌死亡率（16.7/10万）高于城市地区（13.8/10万），东部地区肝癌死亡率最低（13.1/10万）,而西部地区肝癌死亡率最高（17.2/10万）121,23。20002011年间肝癌标准化死亡率平均每年下降2.3%;肝癌标准化死亡率在男性和女性中也均呈下降趋势，其
15、中男性肝癌标准化死亡率平均每年下降2.2%;女性标准化死亡率在2008年之前以每年2.0%的速度下降，20082011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降263.患病率：基于全球疾病负担项目公开的数据显示,2019年中国肝癌患病总人数为29.0万例,男女患者分别为22.8万例和6.2万例；总患病率为20.4/10万(标化率为14.4/10万)，男性为女性的3.5倍，分别为31.5/10万和8.9/10万127。4.生存率：根据20032015年全国17个肿瘤登记地区的数据显示，肝癌年龄标化5年相对生存率从10.1%增加至12.1%,显著低于全国所有恶性肿瘤合计5年相对生存率(40.5%);
16、男性和女性2015年肝癌标化5年相对生存率分别为12.2%和13.1%,城市和农村地区分别为14.0%和11.2%(3o5.经济负担：基于个体的研究显示，20022011年我国肝癌例均诊治费用成倍增长28并且不同临床分期患者的诊治费用差异无统计学意义29,系统评价也显示，经济负担呈现时间上的上升趋势3。针对全国人群层面的分析显示，肝癌所致住院医疗费用从2011年的49.3亿元增至2015年的74.8亿元31；模型分析估算,当同时考虑直接的医疗和非医疗费用以及伤残和早死所致的间接成本，我国人群肝癌所致经济负担在2019年约为767.0亿元132。问题2:肝细胞癌(hepatocellularca
17、rcinoma,HCC)的病因、相关危险因素及其在我国人群中的暴露水平(A)HBV和丙型月干炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)是导致HCC的主要感染性因素，黄曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC发生风险(B腹性HBV感染者抗病毒治疗获得持续病毒学应答(sustainedVirologicresponse,SVR)后，可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(C)发生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治疗根除病毒感染后，可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(D)多种原因导致的肝硬化是HCC发生的重要环节，特别是慢性HBV及HCV感染所致的肝硬化(E)酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病均增加H
18、BV及HCV感染者的HCC发生风险(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐渐减少肝癌根据其病理类型可分为HCC、胆管细胞癌和混合性HCC和胆管细胞癌，其中HCC是肝癌最常见的病理类型，占全球所有原发性肝癌的75%85%33；在中国，HCC占所有原发性肝癌的93.0%,其中84.4%的HCC患者乙型肝炎表面抗原和HBV阳性,HBV相关HCC比HCV相关HCC早发病12年，而且预后更差34。因此本指南重点呈现HCC相关证据。1.慢性HBV感染：HBV感染肝细胞后可整合到宿主基因组。HBV携带者中有10%25%可发生HCC35。全球范围内，慢性HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在东亚和非洲国家36。通
19、过对全国肿瘤登记中心收集的不同地区人群肝癌发病数据的审核、整理与分析，结果显示，我国农村地区肝癌发病率明显高于城市地区，每年有83.2%的肝癌死亡病例归因于已知危险因素，其中77.7%88.0%由HBV和(或)HCV感染所致13738我国国家癌症中心对病理学确定的1823例HCC患者病毒感染标志物的分析结果显示,HBV感染占比为86.0%,HBV和HCV混合感染占比为6.7%38。在我国，随着HBV疫苗于1992年被纳入儿童计划免疫管理，2002年被纳入免疫规划，低年龄组人群的乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)流行率明显降低，2014年全国乙型肝炎
20、血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人君羊HBSAg流彳亍率分另(为0.32%、0.94%和4.38%39。目前，我国成年人群HBsAg流行率为5%6%4。HBsAg阳性者发生HCC的风险较HBsAg阴性者增加，并受到多种因素的影响，包括病毒载量41-42、伴随疾病43以及是否接受抗病毒治疗44等。HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者仍有HCC发生风险,荟萃分析显示，HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者HCC发生风险为非HBV感染者的2.86倍(RQ=2.86,95%CT为1.59-4.13)在未接受抗病毒治疗的HBV感染者中，乙型肝炎e抗原(KepatitisBeantigen
21、,HBeAg)状态、外周血HBVDNA载量、饮酒、罹患糖尿病等代谢相关性肝病等与HCC发生风险有关41-43。我国台湾一项研究纳入了11893例30-65岁男性，随访10年,研究结果显示，HBsAg和HBeAg均为阴性的男性HCC发病率为39.1/10万(95%C7为26.2/10万56.110万)，HBsAg阳性但HBeAg阴性的男性HCC发病率为324.1/10万(95%C7为240.1/10万427.510万),HBsAg和HBeAg双阳性的男性HCC发病率为1169.4/10万(95%。为799.9/10万650.9/10万)M2。未进行抗病毒治疗的HBV感染者HCC发生率与HBVDN
22、A水平并非呈线性正相关，HBVDNA载量为104106copiesmL,发生HCC的风险比(hazardratio,HR)值最高而当HBVDNA10CoPieSmL时,从?值反而有所下降”对于HBeAg阴性，HBVDNA在200020000IUmL者，HBV核心相关抗原10kU/mL时zHCC发生风险显著增加46。对于HBeAg阴性、HBVDNA2OOOIUmL但HBsAglOOOImL,HCC发生风险较HBsAglOOOIUmL者增力口13.7彳音95%C7为4.8-39.7)47。但在50岁后，即使HBSAg消失的HBV感染者，HCC发生的风险仍较高。HBV感染合并代谢异常导致HCC的风险
23、显著升高,一项对我国台湾省成年男性随访19年的研究显示，1690例HBV感染者中158例发生了HCC,其中无或伴有轻度代谢异常者，其10年的HCC累积发病率为4.83%,而伴随有3个或以上代谢指标异常者，其10年的HCC累积发病率为13.6%调整后的相对危险度relativerisk,RR)为2.32(95%C7为1.18-4.54),吸烟进一步增加HBV感染合并代谢异常男性的HCC风险其10年的HCC累积发病率达到25.0%,调整后的RR为5.06(95%C7为2.2311.47)3。然而，无HBV及HCV感染的1289例同龄男性中，随访19年期间仅有5例HCC发生43。具有肝癌家族史的HB
24、V感染者有更高的HCC发生风险,一项对22472例我国台湾省居民随访(16.122.89)年的研究显示,在HBsAg阴性人群中，无肝癌家族史的人群HCC累积发病率为0.62%,伴肝癌家族史的人群为0.65%;但在HBsAg阳性人群中，伴肝癌家族史人群中HCC累积发病率高达15.8%,显著高于无肝癌家族史人群(7.5%,ASOOl)48。在抗病毒治疗时代核司酸淡似物nucleos(t)ideanalogues,NAs恩替卡韦、富马酸替诺福韦二毗吠酯及富马酸丙酚替诺福韦酯等已被我国肝病学界推荐为一线乙型肝炎药物应用，改善了患者肝脏功能，显著降低了HBVDNA水平；获得SVR抗病毒治疗者的肝硬化进展
25、及510年的HCC风险也显著下降44,49。另一类抗病毒药干扰素(interferon-,IFN-)也可降低慢性HBV患者进展为HCC的风险5。但是，无论NAs或IFNy治疗后，均不能完全消除慢性HBV感染进展为HCC的风险。2.慢性HCV感染我国现有慢性HCV感染者约1OOO万人(0.72%)Ui】。HCV感染肝细胞后通过细胞死亡-修复引起肝硬化而增加HCC风险，HCV本身不整合于细胞基因组35。在我国HCC患者中,HCV感染标志阳性者占比仅为L7%2.5%,HCV合并HBV感染者占比为6.7%38。在北美地区，59%(95%C7为3%79%)的HCC归因于HCV感染;北欧地区为28%(95
26、%C7为10%55%),欧洲其他地区为40%(95%C7为32%49%),非洲中北部为79%(95%C7为69%86%)36。在HCV感染者中,HCC风险增加的因素包括男性、年龄较大、合并人类免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和长期饮酒等152-53。肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC发病风险，一项对西方人群进行的荟萃分析显示,在HBsAg和抗HCV抗体双阴性人群中，具有肝癌家族史的HCC风险比值比(OddSratio,O/?)值为2.94(95%C7为0.94-9.21),但在HBV或(和)HCV病毒感染阳性人群中具有肝癌家族史人群的HCC风险值为72.48(95%C7为21.92239.
27、73)。IFNy和直接抗病毒药物治疗均能降低HCV相关肝硬化及HCC的发生风险，治疗后的SVR者HCC风险分别下降约76%和72%(55o3.酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD):一项病例对照研究显示，单纯酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化进展为HCC风险的值分别为4.5(95%C7为1.414.8)、15.3(95%C7为4.3-54.4)和12.6(95%C7为2.5-63.1),而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2个或以上因素者。/?值高达53.9(95%。为7.0-415.7
28、);吸烟、肥胖和糖尿病等与酒精之间存在交互增强HCC风险的关系，特别是在病毒性肝炎的基础上M3,53。MAFLD是目前全球最常见的肝脏疾病,正在成为HCC的重要病因56。有研究表明，目前我国40岁以上人群中MAFLD患病率高达40.3%57。一项涉及欧洲I4个队列约13万代谢异常相关肝病患者的研究显示，其HCC风险较普通人群提高了3.51倍(95%C7为1.727.16),在没有肝硬化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高达26.3%(58Io然而，对我国某工厂总计13032例人群11年的随访研究显示，非HBV及非HCV感染的MAFLD患者，主要进展为糖尿病、高血压与高血脂，尚无HCC确诊，
29、所有HCC均发生在HBV感染背景下59。由于HCC只发生在有慢性炎症损伤的肝脏中，部分MAFLD同时也合并酒精性肝病,MAFLD对中国人群HCC的确切风险度还有待进一步明确。4.致癌物暴露：饮食中黄曲霉毒素Bl(aflatoxinBl,AFBi)暴露是造成撒哈拉以南的非洲I、东南亚和中国部分农村地区HCC高发的重要原因，世界卫生组织国际癌症研究署(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)于1987年将AFBi列为I类致癌物。AFBl本身的直接致癌作用存在争议，但研究显示，AFBl与HBV感染之间存在很强的交互作用16。-61o一项病例对照研究显示
30、，在HBsAg阴性人群中,单纯AFBi暴露增加HCC的风险为非暴露者的1.9倍(95%C为0.57.5),当叠加慢性HBV感染时，HCC风险可增高至60.1倍(95%C7为6.456L8)60。随着我国政府改水改粮措施的实施，AFBi在我国肝癌高发区人群中的暴露水平已有显著下降，在我国HCC病因学中的归因占比也正在逐渐减弱6口。然而，通过AFBl暴露所致HCC的分子指纹分析癌症基因组图谱数据库和国际肿瘤基因组协作组数据库中世界不同地区共1072例HCC患者基因组数据，结果显示，我国HCc患者中因隐性AFBl暴露导致HCC的患者占比高达10%,远高于其他国家地区患者(0.4%3.5%)62。隐性
31、环境致癌物暴露所导致HCC比我们预期的更多见，需引起重视63。马兜铃酸(aristolochicacid,AA)存在于马兜铃属及细辛属等植物中，是很多中草药方的常见成分，2012年AA被IARC列为I类致癌物。对HCC的基因组特征分析结果显示，亚洲HCC患者中具有AA特征性突变的比例远高于欧美，尤其是中国台湾省高达78%64。在乙型肝炎患者中,AA暴露与HCC风险之间存在剂量反应关系，表明AA可能与HBV协同致癌65。但是在我国非癌症去世老年人肝组织测序发现了AA突变的比例较高,需要进一步应用队列研究确定AA对HCC的病因作用。5.肝硬化：世界范围内85%95%的HCC具有肝硬化背景,多种原因
32、导致的肝硬化是HCC发生过程中的重要环节35。我国约有700万例肝硬化患者66,HBV相关肝硬化占比77.22%,肝硬化是我国HCC的首要病因67。HBV、HCV相关肝硬化患者HCC年发生率为3%6%40和2%4%68。肝硬化进展为HCe的风险受年龄、性别、病因、肝癌家族史及罹患其他疾病如糖尿病等多种因素影响。当前，我国肝病学界专家与国际相关专家立场一致，将因代谢异常如型糖尿病、肥胖等所导致的慢性肝病采用MAFLD替代原非酒精性脂肪性肝病69。一项由多病因组成的2079例肝硬化患者随访10年的队列研究显示，HBV所致肝硬化患者的10年HCC累积发病率为23.2%,发病率为26.2/1000人年
33、；HCV所致肝硬化患者的10年HCC累积发病率为21.1%其中对直接抗病毒药物治疗后而获得SVR者，其HCC的10年累积发病率降低为7%,而无应答者则仍高达24.6%,获得SVR者和未获得SVR者HCC发病率分别为7.0/1000人年和27.0/1000人年；而酒精性肝病、MAFLD及其他原因所致肝硬化者10年HCC累积发病率分别为17.7%、12.8%和8.0%,发病率依次为18.4/1000人年（95%C7为11.9/1000人年28.51000人年）、14.4/1000人用95%C7为7.2/1000人年28.81000人年）和10.1/1000人年（95%C7为5.6/1000人年18
34、.31000人年）。原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎相关肝硬化患者的HeC发病率则依次为7.2/1OoO人组95%C7为1.8/1000人年28.91000人年）、5.5/1000人年（95%C7为2.0/1000人年14.61000人年）和1.3/1000人年（95%C为0.2/1000人年9.4IOOO人年）7。肝硬化患者年龄大、男性、合并血小板计数低（100109/l）和食管静脉曲张，发生HCC的风险更高7。已有研究表明，HCC发生率与门静脉压力或通过瞬时弹性成像测定的肝脏硬度指数呈正相关49。HBV和HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗后获得SVR者,其发生肝癌的风险均
35、显著降低44,49,55。6.HCC病因的变迁：随着新生儿乙型肝炎疫苗的预防接种和致癌物黄曲霉毒素暴露的有效控制，青壮年人群中HBV所致HCC发病率显著下降61,71-72。当前，我国制定的慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）放宽了抗病毒治疗的适应证40。丙型肝炎防治指南（2019年版）指出，积极筛查、对检查发现抗-HCV阳性者提供必要的确诊及抗病毒治疗等68。预计我国因HBV和HCV所致HCC的风险将逐渐减弱，HBV和HCV相关HCC比例逐渐下降134,73。慢性肝病的病因变化引起全世界范围HCC的病因也逐渐发生变迁，根据全球疾病负担数据结果显示，酒精导致的HCC比例下降，慢性非酒精性肝病发
36、病上升导致HCC比例增加27。（二）结局事件问题3:肝癌病理分型、分期与分子特征（A）肝癌的病理学类型主要包括HCC.胆管细胞癌以及混合性HCC和胆管细胞癌等(B)肝癌临床分期常用系统包括TNM分期.中国肝癌分期(ChinalivercancerstagingrCNLC)及巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelonacliniclivercancer,BCLC)(CPF同病因所致HCC具有相对独特的分子特征，HBV所致HCC的分子特征和临床表现与HCV及其他相关因素所致HCC有所不同1 .肝癌病理学类型肝癌病理学类型主要分为HCC、胆管细胞癌以及混合性HCC和胆管细胞癌74。2 .常用临床分期系统
37、(1)TNM分期：美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancerlAJCC)TNM分期系统(第8版)将肝癌分为ITV期，其分期细化定义如下：原发肿瘤(T):pTx:原发肿瘤不能评估；pTO:无原发肿瘤的证据；pTl:单个肿瘤长径2cm或单个肿瘤长径2cm无血管侵犯(Tla:单个肿瘤长径2cm;Tlb单个肿瘤长径2cm无血管侵犯);pT2:单个肿瘤长径2cm伴有血管侵犯；或多个肿瘤长径均5cm;pT3:多个肿瘤，至少1个肿瘤长径5cm;pT4:任何大小单个或多个肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主支(左、右门静脉，左、中、右肝静脉)，或肿瘤直接侵犯除胆囊外的其他邻近器官，
38、或穿透脏层腹膜。区域淋巴结(N):Nx:区域淋巴结无法评估；NO:无区域淋巴结转移；Nl:区域淋巴结转移(肝门、肝十二指肠韧带、膈下、腔静脉淋巴结转移，出现即IV期）。远处转移（M）:MO:无远处转移；Mx:远处转移无法评估；Ml:远处转移75。（2）CNLC:国家卫生健康委员会2022年发布的原发性肝癌诊疗指南（2022年版）结合中国的具体国情及实践积累，依据患者体力活动状态、肝肿瘤及肝功能情况等情况，制定了CNLCr将肝癌分为工IV期76,详见表3。（3）BCLC:BCLC分期系统最早于1999年提出，后经美国肝脏疾病研究协会不断进行修改，2022版BCLC将肝癌分为极早期、早期、中期、晚
39、期和终末期177-78。3.分子特征HCC起源于肝细胞，在基因组水平上累积了多种遗传学与表观遗传学的改变。具有特定DNA突变特征的分子指纹可反映出HCC的相关危险因素，提供了HCC致癌机制、病因学、流行病学的生物学证据179-82,如确认烟草致HCC的作用79,黄曲霉毒素暴露所致的HCC分布特征62,8。,草药中AA在HCC病因学中潜在的作用81,此外QNA的突变特征还可作为指导HCC精准治疗的生物标志物82。HCC基因组中的大多数DNA基因突变为非驱动突变，不参与致癌过程，仅26个突变目前被认为是功能性的驱动突变，由此改变了细胞关键信号通路而获得生长优势183】。这些突变基因归类于6条主要的
40、生物学途径：（1）端粒维持；（2）Wnt-连环蛋白（B-Catenin）通路；（3）TP53失活引起的相关细胞周期改变；（4）AKT/mTOR通路；（5）MAP激酶通路；（6）表观遗传修饰和氧化应激83。HCC常见的突变基因包括TERT启动子、TP53、CTNNBlxAXlNLARIDlA和ARID2183。表观遗传失调也参与HCC的发生过程，包括DNA甲基化、组蛋白与染色质重塑及microRNA和长非编码RNA水平改变等83。HCC细胞中通常存在着遗传学和表观遗传学改变之间的相互作用,如基因启动子CpG岛的广泛高甲基化与CTNNBl突变有关，CDKN2A启动子的甲基化则与TERT启动子突变有
41、关，而全基因组的低甲基化与基因组不稳定性有关【83。与其他肿瘤一样，HCC也存在异质性。HCC的主要驱动基因CTNNBlsTP53和TERT是主干突变；HCC中还存在着空间异质性，与肝硬化背景下的新发肿瘤或发生肿瘤的肝内转移有关，有的两者兼具83。近年来，世界范围内开展的HCC多组学分析结合临床、病原学和组织病理学特征的相关研究，改进了HCC的分类与分子分型。目前HCC分为两大类，一类为增殖型，另一类为非增殖型83。每一类HCC均整合了数个研究中的相关分类亚型184-87oHCC的分类与分型如下：（1）增殖型HCC:病因学上与HBV相关，患者血清中甲胎蛋白（a-fet。Protein,AFP）
42、含量高；肿瘤侵袭性高、分化差、常伴有血管侵犯；存在高频TP53失活突变,FGF19和CCNDl基因扩增；表现为染色质的不稳定性、DNA的低甲基化水平；细胞周期、RAS-MAPKxMET等促生存信号通路激活及mTOR通路的RPS6的过磷酸化。增殖型HCC可进一步分为2个亚型：祖细胞亚型和TGF/Wnt亚型。祖细胞亚型HCC的特征是肿瘤细胞高表达肝脏干细胞标志物存在RPS6KA3和AXINl的失活突变存在ERK过磷酸化JGFlR通路和AKT通路激活；TGFWnt亚型HCC的特征是存在着TGF-通路和Wnt通路的激活，肿瘤表现为免疫耗竭状态。TGFWnt亚型还包括一类肿瘤侵袭更强、具有粗梁型的特定组
43、织学表型的HCC1其存在TSCl和TSC2基因突变、FGF19/CCND1基因扩增更显著、细胞周期和核孔相关基因的过度表达。(2)非增殖型HCC:肿瘤的异质性更强，病因学上与HCV、酒精相关，患者血清中AFP含量低；肿瘤的侵袭性相对较低，分化程度高，保留有肝细胞样特征，染色质稳定，进一步可分为至少2个亚型，分别为CTNNBl突变亚型和G4亚型。CTNNBl突变亚型存在B-Catenin通路激活，常见TERT启动子突变及CDKN2A和CDHl启动子的高甲基化肿瘤中有胆汁淤积、很少有免疫细胞浸润，细胞核质存在B-Catenin累积，谷氨酰胺合成酶免疫组化染色呈阳性。目前对G4亚型的定义尚不完全，肿
44、瘤细胞通常具有脂肪变，并呈现出IL6/JAK-STAT通路的激活，C-反应蛋白免疫组化染色呈阳性。G4亚型还包含了染色体多倍体组和干扰素组，染色体多倍体组的HCC在7号染色体上呈多倍体,干扰素组的HCC高表达干扰素刺激基因，呈免疫激活状态。问题4:HCC癌前病变的定义(A)HCC癌前病变包括低级别不典型增生结节(low-gradedysplasticnodules,LGDN)、高级别不典型增生结节(high-gradedysplasticnodules,HGDN)和Bcatenin高表达的肝细胞腺瘤（B）肝硬化基础上出现的不典型增生结节，尤其是HGDN具有非常高的恶变风险癌前病变是指某些可能发
45、生癌变的良性病变，包括细胞形态分化异常的病变、组织结构异型性的病变等，癌前病变比正常组织或良性病变更容易发生癌变，形成侵袭性癌88。目前HCC癌前病变的诊断主要依靠病理学及分子诊断技术，大部分在术后切除标本中明确诊断，实际检出率较低。我国HCC发生过程大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲模式，发生在肝硬化背景下的HCC癌前病变具有较强的恶变潜能88-89O肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（2020版）阐述了目前病理学上对HCC癌前病变的认识，在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝组织出现一定的组织结构和细胞形态上的异型性，形成具有潜在恶变风险的异型增生结节88。HCC癌前病变的常见病理类型包
46、括长径1.0mm的异型肝细胞微小病灶（异型增生灶）和长径1.0cm的非HCC的异型增生结节，大多在1.02.0cm88。根据细胞的异型程度，异型增生结节进一步分为LGDN和HGDN,两者的恶变风险依次增加88。1. LGDN:LGDN是以大细胞异型增生成分为主，细胞密度轻微增加，轻度异型性，存在汇管区结构，罕见孤立性动脉和假腺管9。2. HGDN:HGDN是以小细胞异型增生成分为主，细胞密度较周围组织增加L52.0倍，核质比高，胞质嗜碱性强，核轮廓不规则9。，存在不同数量的门管区，假腺管，弥漫性脂肪变及不同数量的孤立动脉，可观察到局部癌变（结节中结节）%。日本学者对肝硬化患者中1500个结节长
47、达28年的随访研究表明，HGDN在1年、23年和5年内发展为HCC的转化率分别为46.2%、61.5%和80.8%;LGDN在1年、23年和5年内发展为HCe的转化率分别为2.6%、30.2%和36.6%92。对具有肝脏小结节的非HCC患者的多项长期观察研究发现均表明，HGDN具有更高发展为HCC的风险，在平均随访33个月期间，HGDN发生HeC的风险是LGDN的2.4倍9。，93。在基因组水平上，端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变频率在LGDN中为6%,HGDN中为19%,早期HCC中为61%4o进行磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶、及毛细血管化程度（CD34染色强度
48、普免疫组化染色有助于鉴别HGDN与早期HCO%，95O3.肝细胞腺瘤：肝细胞腺瘤是肝细胞的良性单克隆增生，多见于成年女性，与口服避孕药有密切关系83。有学者在一项系统评价中指出,肝细胞腺瘤发展为HCC的总风险为4.2%96。长期使用类固醇治疗、男性、肥胖以及携带-catenin突变的肝细胞腺瘤是恶性转化的高危因素83,96。癌前病变及疾病的恶变风险较高，对癌前病变认识与诊断有助于识别早期HCCf当前在基因组水平上的研究为癌前病变的分子诊断进行了有益探索，详见肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（2020版）88。问题5:肝癌筛查技术的准确性筛查技术准确性评价常用指标有灵敏度和特异度与其他筛查技术评价一样，肝癌筛查技术的准确性（真实性）评价常用的指标同样是灵敏度和特异度，灵敏度是筛检技术将实际有病的人正确判断为阳性的百分比
