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1、2022不同移植胚胎类型和数量与异位妊娠发生风险相关性的研究进展（全文）【摘要】异位妊娠是辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology,ART）的不良妊娠结局之一，处理不及时会严重威胁患者的生命健康和生殖健康，因此异位妊娠危险因素的识别和管理格外重要。本文对体外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET）治疗中,移植胚胎的类型和数量与异位妊娠发生风险相关性研究进展进行综述。【关键词】辅助生殖技术；异位妊娠；胚胎类型；胚胎数量异位妊娠是辅助生殖技术（ART）的并发症之一，若处理不及时会严重威胁患者的生命健康和
2、生殖健康。研究显示，自然妊娠妇女中异位妊娠的发生率为2%3%,而接受ART治疗的妇女异位妊娠发生率增至2.1%8.6%lo因此分析ART治疗后异位妊娠的危险因素，并在临床诊疗中做出相应预防措施，对改善患者妊娠结局和保护未来生育力具有较大意义。研究发现体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗中，移植不同类型、不同发育阶段或不同数量的胚胎，发生异位妊娠的风险有所不同，本文将对移植不同类型和数量的胚胎对异位妊娠发生风险的影响进行综述。一、新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植对异位妊娠发生风险的影响新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植的子宫环境不同，新鲜周期需要使用外源性促性腺激素进行控制性卵巢过度刺激(controlle
3、dovarianhyperstimulation,CC)H),因此新鲜胚胎移植是在超生理激素的环境下进行，而冻融胚胎可在自然周期或激素替代条件下移植，更接近自然妊娠,因此两者间的妊娠结局可能存在差别。Jwa等2研究发现，与自然周期相比，所有卵巢刺激方案均与异位妊娠的风险增加有关，并提出这可能与激素环境变化造成有关。2019年Zeng等3的一项Meta分析发现冻融囊胚移植的异位妊娠率(0.97%)显著低于新鲜囊胚移植(1.74%近两年的研究也得出了鲜胚移植较冻融胚胎移植异位妊娠率更高的结论4-6o止匕外，一项发表在Lancet的多中心随机对照试验发现，与新鲜囊胚移植相比，冻融囊胚移植的植入率和活
4、产率显著提高，提示冻融胚胎移植可能较鲜胚移植更易发生宫内着床7o造成新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植异位妊娠率不同的原因可能包括以下三方面：1. 对子宫收缩活动的影响:子宫收缩活动是影响胚胎与子宫内膜正常接触进而着床的关键因素，而雌激素浓度与子宫收缩频率直接相关8o在自然生理过程中，月经中期子宫收缩的作用是促进精子通过子宫腔移至输卵管中与卵子结合，黄体中期子宫收缩力逐渐减弱以促进胚胎与子宫内膜之间必要的接触。而在IVF治疗中，新鲜周期COH引起的超生理激素环境可能使子宫过度敏感，子宫收缩增强，此外，经阴道卵巢穿刺取卵术造成的机械刺激也可能进一步刺激子宫肌层活动，从而影响正常着床。2. .对子宫内膜容
5、受性的影响：由COH产生的异常激素环境可能影响子宫内膜容受性相关基因的表达，导致新鲜周期中胚胎-子宫内膜不同步，这可能是新鲜刺激周期更易发生异位着床的原因之一。有研究通过mRNA和InCRNA测序比较了同一批患者在卵巢刺激周期和自然周期中，着床窗口期的子宫内膜转录组图谱，发现173个差异表达基因，并且差异达到2倍以上，其中包括与子宫内膜容受性相关的细胞黏附因子基因(HPSE.ZCCHC12等)，介导子宫内膜细胞增殖和分化的ESRl基因以及在胚胎植入过程中发挥重要作用的Wnt信号通路和MMPlO基因，此外还发现两种IncRNA(UNC01060sLINC01104)可能在E2水平过高的情况下影响
6、着床窗口期子宫内膜的调节9o卵巢刺激导致患者孕酮升高的情况也比较常见，目前公认hCG日的高孕酮水平与移植失败有关。Xiong等10研究发现在IVF周期中，高血清孕酮通过表观遗传修饰的方式，引起着床窗口期子宫内膜的DNA高甲基化和粘附因子(MUCLCDHl和CTNNBl)低表达。子宫内膜上的黏附因子是子宫内膜容受性的标志物，在胚胎附着和随后的植入中起重要作用，因此可以推测IVF新鲜周期的高孕酮水平会对子宫内膜容受性造成不利影响。此外，还有学者观察到高浓度雌激素会增加子宫内膜上皮细胞线粒体外活性氧的产生，进而导致线粒体功能障碍，影响新鲜周期移植的子宫内膜容受性，但这种影响是暂时的，当高雌激素效应消
7、失时，受损的子宫内膜容受性恢复11,这提示了新鲜周期和冷冻周期子宫内膜容受性的不同。1 .对输卵管功能的影响：雌激素对输卵管的生理作用是促进输卵管肌层的发育和上皮细胞的分泌活动,并可加强输卵管节律性收缩的振幅。COH造成的过高雌激素水平可能通过对输卵管纤毛摆动频率、输卵管蛋白的合成与分泌和输卵管收缩12等方面的不利影响，促使胚胎在输卵管植入，造成异位妊娠的发生。二、卵裂期胚胎移植与囊胚移植对异位妊娠发生风险的影响2020年Fang等13研究发现,接受囊胚期冻融胚胎移植的患者临床妊娠率和活产率显著高于接受卵裂期冻融胚胎移植的患者，且异位妊娠率更低，对于既往经历过新鲜胚胎移植失败的患者，建议采用囊
8、胚期冻融胚胎移植。Jin等14提出在IVF周期中,移植囊胚期胚胎，尤其是有异位妊娠史的患者，可以降低异位妊娠的发生率。另有多位国内外学者得出了同样结论2-4,15-16o囊胚移植的异位妊娠率低于卵裂期胚胎的原因可能包括以下两个方面：1 .胚胎的自身条件：在正常自然受孕过程中，卵裂期的胚胎仍然处于输卵管中，只有在发育成囊胚后才进入宫腔，因此囊胚移植更接近自然生理状态。在IVF周期中，卵裂胚被移入子宫腔后，需要继续发育至囊胚阶段才能进行着床，在这段发育时间内就有可能发生胚胎向宫外的迁移，而与卵裂胚相比，囊胚的直径较大，且着床前的时间较短，因此向输卵管逆向迁移的机会理论上就更小。2 .移植时的子宫收
9、缩活动：正常的子宫收缩活动有周期性变化，排卵后子宫收缩波的方向主要是从宫颈向宫底，黄体期在孕激素的作用下，子宫收缩的频率和幅度逐渐减弱，到黄体中期阶段或注射hCG后的第6天或第7天，达到接近静止的状态。理论上，由于这种子宫动力学模式，与早期胚胎移植相比，囊胚移植宫内着床的概率更高，逆行迁移导致异位妊娠的概率就更低。三、移植胚胎数量对异位妊娠发生风险的影响为了预防和降氐因多胎妊娠和分娩导致的一系列母婴风险，在世界范围内越来越倡导尽可能地减少胚胎移植数目。目前绝大多数国家要求每次胚胎移植数目在13枚之间17o2018年我国的专家共识提出18,无论任何年龄、既往移植周期次数，建议每个周期胚胎移植数目
10、均2枚。从理论上讲，每个胚胎都有独立的植入潜力和异位妊娠风险，那么随着移植胚胎数量的增加，异位妊娠的风险也会增加，国内外关于移植胚胎数与异位妊娠发生风险的研究结果基本与理论猜想一致3,19-21o然而，每个患者的自身条件和内膜环境都是不同的，每个胚胎的质量和着床潜力也都是不同的，这使得多胚胎移植的异位妊娠风险变得更为复杂，而不是简单的数量问题。Perkins等19研究显示,异位妊娠率随着每个周期移植胚胎数的增加而上升，在553577例胚胎移植患者中，单个胚胎移植的异位妊娠率为1.6%,而2个、3个和4个及以上胚胎移植的异位妊娠率分别为1.7%、2.2%和2.5%o在一项对161967个辅助生殖
11、周期的回顾性研究中发现,胚胎移植数量的增加是异位妊娠的独立危险因素，建议广泛推广单胚胎移植，不仅能够减少多胎妊娠的发生率，而且可以降低异位妊娠的发生率20o综上所述,在IVF-ET治疗中胚胎类型、胚胎发育阶段和胚胎数量均可影响移植后异位妊娠的发生率。与冻融复苏周期相比,新鲜刺激周期中,COH造成的超生理激素水平通过对子宫收缩力、子宫内膜容受性以及输卵管功能的影响，增加了胚胎异位着床的风险。与卵裂期胚胎相比，囊胚移植异位妊娠的概率就更低。异位妊娠的发生率也随着移植胚胎数的增加而上升。此外,在临床诊疗中还应结合患者的促排方案、子宫内膜情况、激素水平、获卵数、胚胎发育情况、不孕病因、输卵管病理情况、孕产史、既往病史和手术史等多方面因素进行分析，综合权衡利弊，并向患者夫妇充分交代病情和风险，在双方明确沟通后制定个性化的移植方案，从而最大限度地规避异位妊娠和多胎妊娠的风险，以期待获得良好的妊娠结局。
