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1、2022女性恶性肿瘤患者生育力的保护与保存（全文）子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。2021年的全球癌症统计数据显示：子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的新发病例数分别为60.4万/年、41.7万/年和31.3万/年。作为人口大国,我国2020年癌症新发人数和死亡人数位居全球第一,子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌分别排在女性癌症新发病例数的第6位、第8位和第10位。而在总体上，约有10%的妇科恶性肿瘤患者的年龄小于50岁，相当一部分患者渴求保留生育功能。因此，女性恶性肿瘤患者生育力的保护与保存，已成为肿瘤治疗的重要组成部分和临床工作的重要内容。1子宫颈癌近年来，随着
2、子宫颈癌年轻化的发病趋势，超过40%的早期子宫颈癌发生于渴望保留生育功能的生育期妇女。子宫颈癌的某些扩散特征使保留生育功能成为可能。如早期子宫颈癌累及卵巢的比例较低，在子宫颈鳞癌为1%2.5%在子宫颈腺癌约为3.6%且疾病较少扩散至子宫侬0.33%另外，保留卵巢的治疗方式对患者的生存预后没有显著影响。1.1 子宫颈癌保留生育功能指征保留生育功能手术的指征为：IAl-IBl期子宫颈鳞癌美国国立综合癌症网络（NCCNX国际妇产科联盟（FIGoX欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南多推荐肿瘤直径需2cm,不推荐小细胞神经内分泌癌和胃型腺癌，普通腺癌并非绝对禁忌。1.2 子宫颈癌保留生育功能的方法手术范
3、围和方式取决于肿瘤分期。1.2.1 IAl期无淋巴脉管间隙浸润推荐先行子宫颈锥切术（整块切除组织，至少3mm阴性切缘），如切缘阳性，建议再次锥切或行子宫颈切除术。1.2.2 IAl期伴淋巴脉管间隙浸润和IA2期可选择子宫颈锥切术或者根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术，可考虑加前哨淋巴结（SLN）切除检查；如锥切切缘为阴性，术后随访观察；切缘阳性者，再次锥切或行子宫颈切除术。123IBl期和选择性IB2期NCCN指南推荐行根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术士主动脉旁淋巴结切除术,可考虑行SLN显影。保留生育功能原则上推荐选择肿瘤直径2cm者，可选择经阴道或经腹行根治性子宫颈切除术；肿瘤直径2
4、4cm者，推荐行经腹根治性子宫颈切除术。2021FIGO指南推荐对肿瘤直径2cm的患者也可选择分次手术:先行腹腔镜淋巴结切除术，1周后再行经阴道根治性子宫颈切除术。2018年ESMO指南中推荐对于肿瘤直径24cm者,可行新辅助化疗（NACT）联合子宫颈锥切术期艮治性子宫颈切除术，但是对于通过NACT降分期后行保留生育功能的治疗方案仍处于研究阶段。1.3 子宫颈癌保留生育功能的手术13.1子宫颈锥切术手术切除子宫颈组织的深度对妊娠结局有显著的影响，冷刀锥切术或子宫颈环形电切术（LEEP）治疗后妊娠的流产率分别为26%和5.2%、早产率分别为23.5%和5.5%,冷刀锥切手术增加围产期新生儿死亡率
5、及低出生体重风险，而LEEP并不增加严重不良妊娠结局的发生。但考虑肿瘤切除的完整性，推荐首选冷刀推切术；若能切除足够的边缘、可识别方向以及能获得整块的样本，也可选择LEPPo1.3.2子宫颈根治性切除鉴于对早期子宫颈癌患者保护生育功能的考虑，在子宫颈根治性切除时，应结合肿瘤期别和妊娠结局及预后选择切除的范围和方式。肿瘤直径2cm的患者，首选经阴道途径，宫旁和阴道的切除范围相当于型/B类（次广泛）子宫切除术，术后妊娠结局较经腹入路更佳；对于肿瘤直径24cm的高危患者，建议选择经腹手术，宫旁切除范围按照印型/C类广泛宫切除术的范围也有研究先行NACTr在肿瘤直径缩小至2cm后实施经阴道或其他途径的
6、根治性子宫颈切除术,其中经阴道手术的术后妊娠结局更佳，而NACT反应差、腺癌和（或）淋巴脉管间隙浸润阳性是术后复发的高危因素。术中保留子宫动脉上行支以减少对子宫和卵巢血供的影响，可能提高妊娠率。建议在子宫颈根治术中切断、结扎子宫动脉的子宫颈支和阴道支，保留上行支。此外，切除子宫颈后，合适的子宫及阴道结构的重建方式有利于术后妊娠和辅助生殖技术的应用。我们在经腹手术中采用袖套法缝合宫体和阴道壁，术后创面恢复接近正常结构。术中在新形成的子宫颈外放置支架可有效预防子宫颈外口粘连和子宫颈管狭窄；应用生物补片加固可预防子宫颈口松弛和维持子宫正常位置。1.4子宫颈癌保留卵巢指征如前所述，多项研究表明，早期子
7、宫颈癌转移至卵巢风险较低，部分失去保留子宫机会的患者可选择保留卵巢，以期待子宫移植等手段。对于子宫颈鳞癌、年龄45岁（绝经前肿瘤期别IB2A1期的患者,可保留卵巢并切除输卵管，并将卵巢移位于两侧结肠旁沟，应用银夹标记，且固定卵巢的位置靠近前腹壁以便于通过腹壁穿刺取卵，固定高度至少高于两侧熊崎连线水平，以减少术后放疗对卵巢功能的损伤。IB3A2期、UB期患者，不推荐保留卵巢。对于子宫颈腺癌、IB2A1期、年龄40岁的绝经前患者，可保留卵巢、切除输卵管。子宫颈腺癌卵巢转移率高于鳞癌，保留的卵巢不做移位；IB3A2,IlB期及以上期别不推荐保留卵巢。2子宫内膜癌2020年全球子宫内膜癌新发病例数约为
8、42万，居女性癌症第6位；中国子宫内膜癌新发病例数约为8万,约25%的子宫内膜癌发生于绝经前女性,40岁以下的患者约占5%-10%o年轻的子宫内膜癌患者多具有雌激素依赖型、期别早、分化较好、孕激素治疗反应良好、进展缓慢等特点，是选择保留生育功能治疗方案的有利条件。2.1 子宫内膜癌保留生育功能指征目前普遍推荐的子宫内膜癌保留生育功能治疗的指征包括：（1）年轻、生育愿望强烈的患者。（2）经专业病理医师确诊的Gl级子宫内膜样癌。（3）子宫内膜癌病灶局限于子宫内膜，无肌层浸润。（4）影像学排除可疑转移病灶。（5）对治疗方案及风险充分知情，接受严密随访。（6）无药物治疗或妊娠禁忌。结合分子分型选择保守
9、治疗适应人群。2020年以来各权威临床指南已推荐对所有子宫内膜癌患者进行分子分型，可选择TCGA,ProMisE和TransPORTEC等分型方法，推荐首选TCGA分型。在未引入分子分型以前,肿瘤组织学级别是影响预后的重要指标，也是能否进行保守治疗的重要影响因素，治疗前的诊刮标本必须报告组织学分级，G2G3级肿瘤一直被列为保守治疗的禁忌。而基于分子分型，存在POLE超突变的患者预后最佳，几乎没有淋巴结转移。POLE超突变型中G3级占比达39.6%,但即便是G3级的肿瘤，POLE超突变型患者仍然具有良好的预后；其次是ProMisE分型的p53里陞型预后较好。基于分子分型，可扩大既往归属于高危型的
10、患者进行保留生育功能治疗的适应证，年轻的早期POLE超突变型、p53里陞型的子宫内膜癌患者可考虑保守治疗。2.2 子宫内膜癌保留生育功能的治疗前的评估2.2.1 评估肌层浸润和排除、DI期子宫肌层浸润程度和有无淋巴结转移是影响预后的重要因素，也是评估患者能否保留生育功能的必要条件。肿瘤扩散或肌层浸润可以通过MRI或专业阴道超声（TVS世行评估，2022年NCCN.2021年FIGO指南均推荐首选MRI检查，其软组织分辨能力较强，并可同时评估子宫、卵巢和盆腔淋巴结状态，T2加权像评估肌层浸润深度敏感度为68%82%,辅用静脉内显影剂动态观察敏感度为85%91%,但MRI区分IA和IB期仍有局限性
11、，阴性预测值也仅有60%;可与TVS联合应用。2.2.2 患者知情同意和治疗前准备患者需明确保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。因保留生育功能患者没有进行手术分期，可能延误晚期患者的治疗。24%28%的患者孕激素无效。3.6%患者存在同时性卵巢原发肿瘤或已转移至卵巢的可能性。患者也须了解保守治疗成功后妊娠率较低，原因主要有：超过70%患者伴有不孕，患者合并肥胖、高血压和糖尿病、多囊卵巢综合征（PCOS1功能性卵巢肿瘤，应用大剂量孕激素以及反复的子宫内膜活检等因素也影响了治疗后的妊娠率。因此，在开始治疗前，应咨询生殖专家，行遗传咨询或基因检测，排除妊娠，保证患者良好的依从性，进行详细的治疗
12、前评估包括完整病史、盆腔检查、细胞学检查、诊刮样本病理组织类型、肿瘤分化、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）分析、影像学检测、血清CAI25、宫腔镜或腹腔镜检查等L2.3 药物治疗、不良反应及禁忌证子宫内膜癌保守治疗的经典药物方案依然是大剂量孕激素持续治疗。通常选择醋酸甲羟孕酮（MPA）400600mgd或醋酸甲地孕酮（MA）160320mgd为基础，持续使用6个月。一项纳入早期子宫内膜癌年轻患者的荟萃分析显示，孕激素治疗的总完全缓解率为75%80%,治疗12个月后复发率为9.6%,治疗24个月后复发率为29%o长期口服大剂量孕激素存在多种不良反应,如血栓性静脉炎、体重增加、心情或性欲改变
13、、头痛、乳房胀痛、睡眠障碍、下肢痉挛、肝功能损害等。大剂量孕激素禁忌证包括：乳腺癌、卒中、近期心脏疾病、肺栓塞、深静脉血栓、吸烟史。考虑到禁忌证和不良反应的情况，也有采用孕激素+左焕诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a孕激素联合他莫昔芬，或考虑GnRH-a+LNG-IUS或十来曲嘤2.55mgd的方案。此外，可考虑在孕激素或LNG-IUS治疗前进行宫腔镜下病灶电切术,切除局限的息肉型病灶，同时可了解肌层有无浸润，可获得更高的缓解率。2.4 子宫内膜癌保守治疗后随访密切随访是保留生育功能治疗的必要条件。推荐治疗期间每3个月进行子宫内膜活检评估（首选宫腔镜活检
14、）,辅以MRLTVS、血清CA125、肝功能等检查。若病变无缓解亦无进展,可再持续治疗，最长不超过12个月；治疗6个月仍有癌灶，需行MRI排除肌层浸润、淋巴结和卵巢转移后才能继续保守治疗。若延长治疗后病变仍无缓解甚至进展，应立即手术切除子宫。2.5 疾病缓解后促进生育对于有生育计划的患者，在保守治疗疾病完全缓解后，应进行夫妻双方生育能力的评估。无不孕史的患者，在保守治疗6个月完全缓解后可试孕3个月，若试孕失败或有不孕史，则需转诊生殖医学专家，考虑采用辅助生殖技术。对于暂无生育计划者，可进行低剂量孕激素联合LNG-IUS维持治疗。患者生育后，若有再次生育的要求，自然分娩者需在产后6周复诊（首选宫
15、腔镜检查）；剖宫产者需在术中探查卵巢、取腹腔冲液细胞学检查、行淋巴结活检及任何可能病灶的活检。若患者无再次生育要求，产后应行标准的子宫内膜癌分期手术。是否切除卵巢取决于年龄、患者意愿、肿瘤风险、个人重视程度以及术后激素替代治疗（HRT）的风险-效益比，建议切除输卵管。未行手术或保留卵巢者，需严密监测，复发高风险者应继续孕激素治疗。2.6 子宫内膜癌保留卵巢指征患者年龄45岁、非高危病理类型子宫内膜样腺癌、肿瘤病理组织学分化GI级或PoLE突变型、肿瘤直径2cm、侵犯肌层1/2、排除BRCA/Lynch家族史、切除输卵管保留卵巢。3卵巢癌卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，其中卵巢上皮性癌
16、是最常见的病理组织学类型，约占90%o大多数卵巢癌发生在绝经后女性，但仍有约12.1%的卵巢癌患者年龄小于44岁。年轻卵巢癌患者通常期别较早，预后相对较好，具备保留生育功能治疗的需求和条件。保留生育功能治疗后，患者成功受孕率高于60%,流产率低于30%o卵巢癌异质性高，不同组织病理亚型的处理和预后也不尽相同。完成生育后需要进行全面分期手术。3.1 卵巢癌保留生育功能指征任何期别卵巢交界性上皮性肿瘤（LMP）,只要子宫和对侧卵巢正常，均可保留生育功能。双侧交界性肿瘤也可以行肿瘤剔除术以保留生育功能。早期卵巢交界性肿瘤患者接受保守手术，自然妊娠率为54%,致死性复发的风险低于0.5%。晚期卵巢交界
17、性肿瘤患者的自然妊娠率较低（34%）、复发风险较高（2%大多数复发性交界的中瘤位于剩余的患侧卵巢，因此可以通过二次手术治疗。在非卵巢上皮性癌尤其是生殖细胞肿瘤，保留生育功能的手术（单侧输卵管卵巢切除术）是相对安全的，晚期或者双侧性的肿瘤并不常见。对于性索间质肿瘤，I期患者可保留生育功能，并可不切除腹膜后淋巴结。卵巢上皮性癌转移或复发风险较高，行保留生育功能治疗有几个关键的因素需要考虑：综合患者年龄等情况评估生育能力、I期肿瘤、Gl或G2级、盆腹腔探查情况、除外遗传相关卵巢癌、风险告知以及接受密切随访。IA期、G1/G2级卵巢浆液性癌和子宫内膜样癌可行患侧附件切除+全面分期手术（保留子宫和对侧附
18、件）；I期黏液性腺癌可保留生育功能。不推荐卵巢透明细胞癌患者行保留生育功能治疗。卵巢癌肉瘤预后差，不适合保留生育功能。IB期患者可切除双侧附件和全面分期手术保留子宫，留待术后行赠卵等辅助生殖技术。3.2 保留生育功能患者的化疗保留生育功能治疗患者应严格控制化疗指征，对于复发风险较高的女性，如浸润性种植的交界性上皮性肿瘤、IC期的恶性性索间质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤（任何期别的胚胎癌和卵黄囊瘤、TV期的无性细胞瘤、I期G23级和IV期未成熟畸胎瘤、任何期别的非妊娠性绒癌IC期高级别的上皮癌，在充分手术和分期后，应考虑辅助化疗。化疗期间应用GnRH-a可能有助于保护卵巢。综上，严格掌握保留生育功能治疗的适应证，规范手术、规范化疗、注意保护子宫和卵巢是保护与保存女性恶性肿瘤患者生育力的必要条件。（参考文献略）
