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1、2022年儿童进行性假肥大型肌营养不良的治疗（全文）1概况进行性假肥大型肌营养不良是由于X染色体p2L2-p21.1上的DMD基因变异导致其编码的Dystrophin蛋白功能障碍所致的一种严重的X连锁隐性遗传肌肉病。依据其疾病发展及临床症状可分杜氏型肌营养不良（Duchennemusculardystrophy,DMD,OMIM#310200）以及贝克型肌营养不良（BeckermusculardystrophyzBMD,OMIM*300376DMD患儿因Dystrophin蛋白缺失，起病年龄早，四肢呈进行性肌力减退及肌肉萎缩，未经治疗的DMD患儿多在青春期早期失去行走能力，中位死亡年龄在25岁
2、左右。DMD患儿需要多学科、多系统管理，其治疗包括药物治疗、运动功能康复、呼吸系统及心脏疾病治疗、外科矫形、营养管理、心理关怀以及晚期的支持治疗。近年来，DMD疾病修正治疗进展迅速，包括外显子跳跃、针对无义突变的通读、迷你蛋白基因转导以及基因编辑等治疗手段，其中已有部分药物，如EtePIirSen、GolodirsenxViltolarsenxTranSIarna等在少数国家批准上市。此外还有许多药物正在临床试验阶段。但是目前由于疾病修正治疗可及性的问题，临床上对DMD治疗的常规药物仍是糖皮质激素（glucocorticoid,GCX目前GC在国际上DMD治疗中的应用逐年递增数据显示在美国GC
3、应用从1991年19.6%增长至2005年44.1%102017年欧洲TREAR-NMd项目研究结果显示GC在欧洲DMD群体中应用已逾50%2o尽管关于GC的规范应用已在国内多个指南与共识中提出，然而国内只有不足40%的医生会给DMD患儿处方GCz其中只有23%的医师应用GC符合共识规范3o因此，为规范国内儿科医师应用GC治疗DMD,本文依据国内外最新指南及共识就常见问题提出相关建议4-8JO1.1 流行病学DMD/BMD患儿男性多见，在男性新生儿中DMD发病率为1/93371/3599,国内为1/4560,BMD发病率为1/250OOO1/277785,9o有症状的女性携带者为1/100OO
4、O1/45Oo(HloL国内无明显地域差异。1.2 临床特点DMD患儿DyStrOPhin蛋白完全或严重缺失，症状重。根据其自然病史特点，可将DMD的病情进展分为5个阶段，依次是症状前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期以及晚期不能独走期6Jo在症状前期大多数患儿主要表现为运动发育延迟，一般没有明显步态异常，可有腓肠肌肥大,血清肌酸激酶(serumcreatinekinase,sCK)多高于正常值1020倍以上。部分患儿可单纯因体检发现肝功能异常、肌酶增高或阳性家族史而被早期诊断。多数患儿于34岁(一般在5岁前)开始出现肢体无力，进入早期独走期，其四肢肌群以近端起始逐渐萎缩，行走姿势异常
5、，呈鸭步、踮脚，仍可爬楼梯，腰椎出现前凸，SCK在此阶段可达峰值。7岁左右患儿病情进展加速，进入晚期独走期，跑步、爬楼梯等运动功能逐步丧失，部分患儿可出现膝关节挛缩甚至骰关节的半脱位或脱位。当患儿下肢肌力进一步下降时，开始进入早期不能独走期，大部分在910岁（少数可于8岁前）丧失独立行走能力，但仍可保留独坐、扶站或短距离扶走等运动能力，并开始出现渐进性脊柱侧弯，腓肠肌逐渐萎缩。此阶段可无明显心脏症状，但辅助检查超声心动图、心脏磁共振成像（MRI）可提示心脏结构及功能异常。在晚期不能独走期阶段（通常在1415岁后）患儿开始失去独坐能力，双上肢活动逐渐受限，并出现心肌病以及呼吸功能障碍、夜间低通气
6、、睡眠呼吸紊乱等，往往因肺部感染而诱发呼吸系统和（或）心脏循环系统衰竭，最终死亡。此外，DMD患儿可合并非进行性认知障碍，如智力障碍、孤独症谱系障碍、学习困难和注意缺陷多动障碍等。BMD患儿仍保留少量Dystrophin蛋白表达或表达功能异常蛋白，与DMD相比起病年龄晚,多在515岁出现症状临床受累程度相对较轻。BMD患儿运功功能倒退较为缓慢，一般在青春期仍能保持独立行走能力。心脏受累是BMD患儿主要临床表现绝大部分患者存活年龄超过50岁。女性携带者常无临床症状，部分携带者可由于X染色体双等位基因纯合突变或非随机失活等机制而出现症状。其症状一般较轻微，与BMD患Jq目类似，53%的女性携带者有
7、SCK升高；27%会出现心肌受累,表现为左心室扩张或扩张型心肌病；19%可出现上肢及肩胛带肌为主的轻中度肌无力11-1202GC治疗DMD的建议2.1 GC治疗的意义GC可以有效延缓运动功能丧失，降低脊柱侧弯风险，稳定肺功能、延迟心肌病进展和提高生存率。2.2 GC适应证及应用时机GC治疗DMD为超说明书用药，治疗前应结合患儿年龄，充分评估其肌肉功能、潜在风险以及目前运动发育水平，并与患儿家长充分沟通及签署知情同意书。对于年龄小于2岁或运动发育仍在进步的患儿，不建议使用GC治疗。若无明显禁忌证，早期独走期患儿经评估如已经进入平台期或倒退期，与家长充分沟通后建议应开始使用GC治疗。近期部分研究结
8、果提示13,早期使用GC可延迟运动功能减退，因而少数临床医师会在患儿3岁时开始使用GCz但其有效性尚未确定。对于病程进入中晚期已经丧失行走能力的患儿，GC使用的获益尚无确切定论。有研究显示2,8,14,GC可预防脊柱侧弯及稳定心肺功能，但患儿合并严重肺部疾病或心力衰竭时，使用GC可能会带来更多副反应，因而需要诊治医生进行充分的个体化评估。对于BMD患儿，其运动发育虽然较正常儿童缓慢，但仍有持续进步。尽管有研究报道了GC在BMD患儿中可能有维持肌肉功能、延长行走时间及保护心肺功能的作用，但其结果需更多高质量临床数据证实15-16o考虑到GC在BMD患儿中获益与风险尚不明确，因而暂不建议BMD患儿
9、使用GC。2.3 GC使用种类国内外指南对GC使用的种类尚无明确推荐，大多数以使用醋酸泼尼松为主。地夫可特(Deflazcort)是一种新型糖皮质激素，属于甲泼尼龙的衍生物，2017年2月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，成为第二个被批准治疗DMD的药物。较常用的醋酸泼尼松而言,其所导致的不良反应更小，特别在体重控制方面，但有增加白内障的风险。然而，地夫可特费用较高，增加了DMD患儿家庭经济负担，且尚未在国内上市，目前国内使用并不广泛。此外，目前有一种GC的替代物Vamorolone,与GC结合在同一受体上,可以改变其下游活性,具有与GC相同的抑制肌肉细胞炎症作用,同时可以减轻GC所产生
10、的副反应17,目前尚在临床试验b阶段，有一定的应用前景。2.4 GC使用剂量推荐醋酸泼尼松(或醋酸泼尼松龙)使用剂量为0.75mg(kgd),地夫可特的等效剂量为0.9mg(kgd对于不能独立行走患儿，醋酸泼尼松剂量应减为0.30.6mg(kgd应用GC时，应定期监测患儿不良反应以及评估潜在风险。如无明显不良反应，醋酸泼尼松最大剂量可达30mgd(地夫可特36mgd如使用GC后出现不耐受和严重不良反应，用量减少25%33%,并于1个月后再重新评估。重新评估后，如仍无法耐受，用量可再减少25%醋酸泼尼松最小有效剂量为0.3mg(kgd)0如仍无法耐受甚至准备停用激素，可考虑改用间歇疗法，即醋酸泼
11、尼松0.75mg(kgd),使用IOd停10或20do如主要不良反应为体重增加或行为异常，可考虑周末疗法，即周六、周日各服用醋酸泼尼松5mg(kgd间歇疗法和周末疗法不作为常规推荐。2.5 GC使用疗程及减停使用GC应长期坚持，不能随意减停，同时注意补充钙剂、维生素D及钾，与家长充分沟通并进行卫生宣教，控制患儿饮食并适量运动。长期使用GC会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。因此患儿如需停用时，要逐渐减停，避免出现急性肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。GC减停应遵循PJNiChOIoff激素减停协议18:每2周减量20%25%；减量至接近生理剂量时醋酸泼尼松3mg(m2d),地夫可特3.6mg(kgd)时改为服用氢化可的松12mg(kgd),分3次服用；接着每2周减量20%25%至氢化可的松2.5mg隔日一次，维持2周后减停；在停用GC的3个月后进行ACTH刺激试验,如皮质醇峰值VitD检测。如25(OH)-VitD水平为2031nmolL时，应口服补充25(OH)-VitDIOOOIU,每日2次,如低于20nmolL时,剂量应增加至2000IU,每日2次，3个月后复查血25(OH)-VitD水平，同时建议补充膳食钙及鼓励负重运动。
