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1、2022细胞内镜在上消化道疾病的应用研究进展（全文）摘要光学技术的发展推动消化内镜设备不断更新。作为一款超放大内镜，细胞内镜能在细胞水平对消化道黏膜进行实时观察并做出疾病诊断，对上消化道疾病的诊治具有重要意义。本文重点围绕食管、胃、十二指肠相关疾病的细胞内镜下表现和相关诊断分型，就近年来细胞内镜在上消化道疾病中的应用研究进展进行综述。练等指导后，患者神志清楚，四肢活动正常，一般情况良好。内镜诊疗技术的进步得益于内镜设备的发展，1805年PhilippBOZZini首次使用硬式内镜对食管、膀胱、直肠进行观察，开启了内镜时代。1923年Schindler发明半屈式内镜,改进了内镜的柔韧性。1954
2、年Hopkins再次改良内镜，第一代纤维内镜由此诞生，极大地提高了患者在检查过程中的舒适度囚。消化内镜设备不断更新，产生了能够观察黏膜微结构的放大内镜，以及能观察细胞结构的共聚焦内镜和细胞内镜。细胞内镜是一款变焦式、放大倍数可达500倍的超放大内镜，其利用接触式光学显微镜的原理，能在细胞水平对消化道黏膜进行观察。本文就细胞内镜在上消化道疾病的应用研究进展进行综述。细胞内镜的发展第一代细胞内镜于2004年由Kumagai等报道，为导管式内镜附件，分为2种类型，分别能将组织放大至450倍和1125倍，但是操作烦琐、检查耗时长。2005年第二代细胞内镜面世，将放大附件与内镜合为一体，即在内镜下能够自
3、由切换放大倍数为80或450倍进行观察，进一步提高了操作的便捷性。然而，固定的放大倍数并不能满足内镜医师对组织观察的需求。2009年,第三代细胞内镜改用连续变焦的放大方式，实现了放大操作的连贯性，便于内镜医师在内镜下定位病灶组织。2016年，第四代细胞内镜面世，与第三代相比，第四代细胞内镜的放大倍数提高至500倍，直径缩小至9.7mmt2,5o随着细胞内镜视野和操作技术的不断优化，使用细胞内镜筛查早癌具有良好的应用前景。4代细胞内镜的特点见表L我14代斓色内收的打点,074UIICWIXetfn(ffi)Iits4SO0或&MOMO120x1200OWWO400VXfIOImK60)IUtIS
4、定焦师14定停原Iil定焦距堂焦f(n).22II.?.7放大体教大.但切晨I作炖州.设定n姓rt比鸟日1i表2食管的细胞内镜下异型分型Kumagai等口口提出了基于碘染色的细胞内镜分型，根据碘染色情况、细胞密度和核异型程度将食管细胞内镜下表现分为4型：O型指黏膜能够被碘正常染色；1型指碘不染区域的细胞内镜下表现为核质比低，细胞密度低，无核异型，提示正常上皮或炎症；2型表现为碘不染区细胞密度增高而无核异型，提示交界性病变，需进一步行活体组织检查（以下简称活检）以明确诊断；3型表现为碘不染区核密度增加同时存在核异型才是示恶性病变。该分型鉴别恶性病变（Vienna分类4、5类）的灵敏度为94.7%
5、,特异度为84.2%为提高细胞内镜下分型的临床实用性，Shimamura等提出了改良ECA分型，分为正常或炎症性改变、交界性病变和鳞状细胞癌3型。该分型鉴别肿瘤与非肿瘤的灵敏度和特异度分别为88.7%90.3%和52.1%74.6%.在食管炎方面，研究表明在反流性食管炎中，日本分型M级（黏膜无炎症性改变，仅存在色调变红）、A级和B级的细胞内镜下表现为细胞数量增多而无核异型；而C级和D级的细胞内镜下表现常不能与肿瘤性病变进行区分，仍需活检进行病理诊断口引。在长段巴雷特食管中，通过结晶紫与亚甲蓝双重染色法，细胞内镜能有效观察被腺上皮包围的鳞状细胞岛，提示细胞内镜有望取代传统的四象限活检，指导长段巴
6、雷特食管监测中的精准活检【1式细胞内镜可观察到霉菌性食管炎的念珠菌菌丝，但白光内镜下仅可观察到霉菌性食管炎的鹅口疮样变。此外，在嗜酸细胞性食管炎中，细胞内镜不仅能观察到嗜酸性粒细胞，还能探及嗜酸性粒细胞的“双核征”特征性改变。这表明细胞内镜下的特征性表现可辅助内镜医师对霉菌性食管炎和嗜酸细胞性食管炎做出诊断1刃。2 .细胞内镜在胃部疾病的应用：Sato等A】基于细胞内镜下所见与组织病理学表现提出了非肿瘤性胃黏膜的4种分型：1型黏膜的凹陷和乳头状突起光滑，隐窝上皮和细胞核几乎无染色，未见浸润细胞、坏死组织和碎片，为正常胃黏膜；2型可见延伸的、具有凹口的乳头状结构，有坏死组织和浸润细胞，隐窝上皮部
7、分染色，偶可见扭曲结构，提示慢性胃炎；3型为萎缩性胃炎，细胞内镜下表现为形状和大小不规则的凹陷和乳头状结构，可见分叶，边界清晰，细胞浸润和坏死组织少于2型；4型为肠化生，其乳头状外观较3型更明显，并可见杯状细胞。对该分型预测幽门螺杆菌感染的能力进行分析,结果表明2+3+4型预测幽门螺杆菌阳性的灵敏度和特异度分别为100.0%和42.5%oAbad等基于细胞和腺体结构的不同提出了胃的细胞内镜下分型(表3):1型的腺体表面光滑、边缘柔和、腺腔宽，可见规则腺管开口分型(PitPattem)和规则排列、小而均匀的细胞核，提示非肿瘤黏膜;2型镜下特征为密集而狭窄的腺体和规则排列、小而均匀的细胞核，提示腺
8、瘤；3型可见不规则、粗糙、扭曲的腺体，腺腔结构消失，细胞核深染色、排列不规则，提示恶性肿瘤。该分型诊断胃癌的准确度为83.7%o低年资医师与高年资医师使用细胞内镜分类法对胃癌的诊断趋于一致。3H的立胞内微卜分型分型第织学1不IV一体RIiiQ*.造4W8,鼻腔室.建则的W忏“分S小声为刊观剜.彩状K00色不仅VdiH配24第均匀,110色赛件俯因假K3不现则.粗修国的体搐Win决帙大.H*1不IK.摩色表3胃的细胞内镜下分型细胞内镜结合窄带成像对胃癌的诊断能力优于放大内镜结合窄带成像。Horiuchi等口6】通过单中心、回顾性队列研究得出，专业内镜医师使用细胞内镜结合窄带内镜和放大内镜结合窄带
9、内镜诊断胃癌的准确度分别为84.0%和72.2%细胞内镜可以观察到胃恶性肿瘤中病理组织学的特征表现。胃印戒细胞癌在细胞内镜下可呈现出特征性的“印戒征”，这与病理观察到的印戒细胞相符，能够为实时诊断提供关键信息。然而，细胞内镜的观察深度仅为50m,如果癌细胞未能扩散至黏膜表面，则细胞内镜无法观察到“印戒征”而不能做出镜下诊断口力。3 .细胞内镜在十二指肠疾病的应用：十二指肠肠壁薄，因其解剖学结构的特殊性，取活体组织后容易出现纤维化，加大了内镜下剥离的难度。相较于活体组织病理诊断，细胞内镜有助于实现十二指肠的“光学活检”，达到指导治疗的目的。Hirose等1国根据十二指肠黏膜细胞核的大小和形状、有
10、无绒毛及其结构，提出了表浅非壶腹部十二指肠上皮肿瘤的细胞内镜下分型：A、B和C型俵4)。结合染色，细胞内镜对非肿瘤性和肿瘤性病变的诊断准确度、灵敏度、特异度和阳性预测值均达90%以上。4ti(1N-行附上皮IMl的加附内险1:分费menA5储中现.可度Ialf小Ilill.0色不色.取则槽网t*n*热构NI史近生色长嬖.MB.0也强.0件不交低爆川L皮内二收W足地生CV大声不眼端.0色不一*MHrtAVWVnH*44M*表4表浅非壶腹部十二指肠上皮肿瘤的细胞内镜下分型有研究通过细胞内镜对乳糜泻患者的十二指肠进行观察并分为3种表现。正常绒毛结构：绒毛细长，表面可见清晰的上皮细胞。部分绒毛萎缩：绒
11、毛变粗、变短，大小不一。绒毛完全萎缩：绒毛结构消失，可见隐窝开口。因细胞内镜观察深度的局限性，其无法对绒毛结构正常而有淋巴细胞浸润的患者进行评估口叫展望从白光内镜到放大内镜，再到细胞内镜，放大倍数从0增加至500倍，观察能力从宏观结构到细胞结构，内镜诊断正在向病理诊断靠拢，实现内镜下的“光学活检”指日可待。细胞内镜自首次被报道以来，已广泛开展了相关研究，食管、胃、十二指肠和结直肠均已建立具有临床意义的分型。细胞内镜研究仍大有可为。尚未建立病理组织与细胞内镜对照图片库，细胞内镜观察缺乏“点对点”式的病理学对照。缺乏充足的研究对细胞内镜与窄带成像、蓝激光内镜、放大内镜、共聚焦内镜的临床诊断性能进行
12、系统性评估。缺少大数据、多中心、前瞻性临床研究以评价细胞内镜的临床诊断能力。多数研究聚焦于”先摄片，后诊断”探讨细胞内镜的诊断能力，对细胞内镜在上消化道实时诊断能力的研究仍有不足。获取高质量图像是提高细胞内镜诊断能力的关键。现有的细胞内镜研究仍存在染色不佳、图像质量低等缺陷。因此，探索高质量染色法符合细胞内镜的发展需求。已有研究者通过黏膜下注射0.9%氯化钠溶液提高镜下亮度来改善图像质量。止匕外，高质量的细胞内镜摄影对内镜医师的操作稳定性要求极高，开展光学技术研究对于提高操作稳定性具有实际意义。随着人工智能医学的开展，人工智能辅助细胞内镜的实时诊断能有效提高细胞内镜对早癌的实时诊断能力。Kum
13、agai等磔】以卷积神经网络为训练方式使用4715张细胞内镜图像（1141张恶变图像和3574张非恶变图像）对人工智能系统进行训练并使用55例样本进行验证，细胞内镜诊断的总体准确度为90.9%,表明人工智能系统在食管细胞内镜观察中具有良好的应用前景。这对人工智能辅助细胞内镜的实时诊断具有重要的参考作用。细胞内镜的临床应用仍在探索，低水平放大的细胞内镜不仅能提供比高水平放大的细胞内镜更宽广的视角，而且能为精准活检带来更多可能性。止匕外，深度50m的组织无法被细胞内镜观察到，实现”精准活检”的权重是否会大于“光学活检”有待讨论。综上所述，通过观察上消化道正常黏膜与异常黏膜的细胞内镜下表现，总结各类病变的特征，已有学者提出了具有临床意义的细胞内镜下分型。未来，在人工智能技术辅助下，细胞内镜的实时诊断将在上消化道早癌的早诊断、早治疗中发挥重要作用。
