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1、2022醛固酮合成细胞簇(APCC)在原发性醛固酮增多症发病中的研究进展(全文)摘要原发性醛固酮增多症(Primaryaldosteronism,PA)是最常见的继发性高血压之一,但其发病机制尚不完全清楚。传统观念中，醛固酮合成酶(CYPIlB2)连续表达于肾上腺皮质球状带。近年来，有学者通过免疫组化染色发现肾上腺皮质存在不连续的CYP11B2阳性细胞团簇，并提出“醛固酮合成细胞簇(aldosterone-producingcellclusters,APCC)”这一概念。后续诸多研究提示，APCC与PA的发病之间可能具有潜在的因果联系。本文就近年来国内外APCC的最新研究进行总结，以期揭示AP
2、CC在PA发病中的潜在作用。原发性醛固酮增多症(Primaryaldosteronism,PA)是最常见的继发性高血压之一，占所有高血压患者的5%10%lz2o单侧醛固酮瘤(aldosteroneproducingadenoma,APA)和双侧肾上腺皮质增生(bilateraladrenocorticalhyperplasia,BAH)是PA常见的两种亚型，二者占PA患者的90%以上；此外，双侧APA,单侧肾上腺皮质增生以及肾上腺皮质癌等是PA的少见亚型。近年来有研究对APA进行二代测序(nextgenerationsequencing,NGS),发现高达89%的APA存在体细胞基因突变3,4
3、,包括KCNJ5、CACNAIDsATPlAlsATP2B3.CTNNBl等突变，后续研究证实上述突变可以导致醛固酮合成酶(aldosteronesynthaseorCYPIIB2)表达上调，从而导致醛固酮过量合成4,5,6,7,8。传统观念中,CYP11B2连续表达于肾上腺皮质球状带(ZOnaglomerulosazZG)9r10f2010年,Nishimoto等11发现不连续的CYP11B2阳性细胞团簇，并提出醛固酮合成细胞簇(aldosterone-producingcellclusters,APCC)”这一概念。APCC不仅在正常肾上腺被检出，还在PA患者的肾上腺中被检出。有研究提示A
4、PCC可能与PA患者自主分泌醛固酮有关。本文就近年来国内外APCC的最新研究进行总结以期揭示APCC在PA发病中的潜在作用。一、APCC的概念2010年，Nishimoto等11对39例APA,皮质醇瘤和非肾上腺病变患者的肾上腺组织进行CYP11B2免疫组化染色，发现部分患者肾上腺球状带的CYP11B2连续性消失，并形成不连续的CYP11B2阳性细胞团簇,Nishimoto等将这些阳性细胞簇命名为APCCo在HE染色水平，APCC与正常肾上腺皮质细胞无明显区别。但APCC有自己独特的免疫组化特征，在CYP11B2染色水平，APCC表现为CYP11B2阳性细胞簇，与周围肾上腺可区分(图1)。AP
5、CC的特点如下:(I)APCC的长度小于10mm,通常为0.2L5mm；(2)APCC位于肾上腺包膜下球状带，细胞形态正常，HE染色与邻近的肾上腺皮质细胞无明显区别；免疫组化染色显示APCC高表达CYP11B2,低表达1邛-羟化酶(1邛-hydroxylase,CYPllBl)g17-羟化酶(CytOChrOmeP450zfamily17,subfamilyA,polypetide1,CYP17Al)12,13z14z15o注：APCC:f堡聚合砌胸a(A)(B)CYP11B2tt3ftiX;(C)(D瘴HU划SCYPllB2表达连续怩取,形CYPIlB2mro!8SSRDAPCCfA4C:5
6、0:B.D:2002图1肾上腺CYPIlB2染色显示APCC二、不同人群的肾上腺组织中APCC的检出情况针对非高血压患者的研究表明，约30%69%的肾上腺至少有一个APCC16z17Nishimoto等11在对6例皮质醇瘤的患者的研究中发现有4例瘤旁存在APCC;在9例因肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌手术切除的肾上腺中,8例检测到APCC。而在PA患者的肾上腺中APA瘤旁APCC的检出率介于16%100%之间口1,18,19,20,21,22,23;Omata等24在14个BAH肾上腺标本中发现每个肾上腺至少有1个APcC（检出率100%,表l）o91人口中APCc的检出第*4R91MCPAW24
7、X工U?Nanba等16对127例不同年龄段(9个月68岁)尸检的肾上腺进行研究,发现127个肾上腺中，88个(69%)至少有1个APCC,但11岁以下的儿童肾上腺中没有发现APCCz且APCC的面积与年龄呈正相关。此外，作者还发现血醛固酮/肾素比值与年龄呈正相关。由于醛固酮/肾素比值增高常提示肾上腺自主分泌醛固酮，研究者认为，APCC的大小和数量会随着年龄的增长而增加，从而引起醛固酮自主分泌。三、APCC的代谢特征有研究利用特殊的质谱技术对APCC的苗体激素进行分析，结果在APCC中检测到大量醛固酮，但没有检测到皮质醇25,26。APA除了合成醛固酮，其18-氧皮质醇的产生也明显增加27,2
8、8。研究者在APCC中除了检测到醛固酮，也检测到大量18-氧皮质醇，并且在有多个APCC的肾上腺中，醛固酮和18-氧皮质醇可特异性地定位于APCCo这些结果显示APCC与APA有类似的激素代谢特征,支持APCC是APA的起源。1外,Meyer等23对43例PA患者的肾上腺组织和外周静脉血进行研究发现,利用患者外周静脉血中21-脱氧皮质醇、雄烯二酮、18-氧皮质醇和18-羟皮质醇的浓度进行决策树分析,可以预测患者肾上腺组织APCC的出现概率，其正确率达到90.7%,但作者并没有对这一现象进行深入研究和阐述。四、APCC的基因突变特征Nishimoto等29对40例正常肾上腺中23个APCC进行二
9、代测序，共有8个(35%)APcC检测到PA相关致病突变，其中6个APCC检测到CACNA1D突变，2个APCC检测到ATPlAl突变。Omata等30报道的61例正常肾上腺APCC中PA相关致病突变比例为34%该团队对84例PA患者肾上腺的APCC进行研究时发现有37%的APCC存在基因突变,其中26%为CACNA1D突变31,32。APA最常见的突变是KCNJ5突变,而KCNJ5突变在APCC中少见3,4。2019年DeSousa等33对49例PA患者进行研究，在APA的瘤旁肾上腺组织的5个APCC中首次发现了KCNJ5突变。Omata等24对14例BAH患者的肾上腺进行二代测序发现，58
10、%的APCC发生了CACNA1D突变，1%发生了KCNJ5突变。上述研究表明，APCC中存在PA相关基因突变，且APCC最常见的基因突变为CANCA1D突变俵2)o表2不同人群中APCcag体细胞突变频率叁考文献研究人?APccaa突兖类型CANCA1DATP2B3ATPlAlATP2A3KCNJ5未倍出突变OmataK,etal0正常人6126%8%3%0063%Gomez-SanchezCE,etaI130,31,32PASe8426%05%6%063%NishimotoK,etat29l正常人2326%09%0065%DeSousaK,etal33lAPA*5716%02%09%73%S
11、ugiuraY,etat24lBAH患古9958%0001%42%注：APCC:61固酮合成娜8倭；PA:碟发性酸固酮瑁多底APA:酹固般割警：CANCA1D:转通圆堆通遒亚单位lD:ATP2B3:质St耗濡子联子3SATPB8:ATP1A1:瓶佛希双出位cdATP;KCNJS:裨5SS亚KKJ竭5五、APCC与PA的关系现有的一些研究证据支持APCC是PA发病的起源：1 .与PA相关的基因突变：许多APCC中检测到了PA相关的致病基因突变包括KCNJ5、CACNA1D和ATPlAl突变，而PA患者肾上腺腺瘤或结节中也检测到相同的基因突变，这在一定程度上支持APCC是PA起源的假设。如前所述，
12、高达89%的APA检测到体细胞基因突变3,4,包括KCNJ5、CACNAID、ATPlAl等。Yamazaki等34对26个多发肾上腺皮质小结节型（非腺瘤）的PA患者肾上腺标本进行CYP11B2染色和基因测序，发现这些肾上腺有多个CYP11B2阳性结节,在这些微结节中也发现CACNAIDsKCNJ5等基因突变，其中CACNAlD最常见。2 .与APA相似的代谢谱：Sun等20使用基质辅助激光解析/电离质谱成像（MALDI-MSD研究PA患者肾上腺中APCC的代谢物。他们对APA及其邻近的APCCs的代谢物进行聚类分析,发现APCC可分为2个亚组。亚组2不仅代谢产物与APA组高度相似，并且与亚组
13、1相比，亚组2的糖酵解途径、戊糖磷酸盐途径等增强，这些代谢途径增强可能有利于细胞增殖，提示APCC亚组2可能向APA发展。3 .与APA相似的基因表达/修饰：Itcho等35研究发现，内质网伴侣CaImegin（CLGN）高表达可以增强CYP11B2表达促进醛固酮的产生而APCC和APA中均有CLGN高表达。DiDalmazi等36在研究良性肾上腺皮质肿瘤中类固醇生成酶的DNA甲基化水平时发现APA和APCC的CYP11B2甲基化水平显著低于其他肾上腺组织，而其余基因的甲基化水平在不同组之间是相似的。4 .APCC向APA转变的中间结构：Nishimoto等14在对两例单侧多发性结节型PA患者
14、的肾上腺进行研究时发现，一些结节既有APCC样组织结构（CYPIlB2阳性细胞团，但这些细胞不表达CYP11B1）,又有APA样组织结构（细胞群是由CYP11B1阳性细胞和CYP11B2阳性细胞组成的混合体），并且两种组织结构之间没有明显分界他们将这种混杂了APCC和APA样细胞群的组织称之为“APCC向APA转变的中间结构（possibleAPCC-to-APAtransitionallesions,pAATL）,这些pAATL在APA样组织中检测到突变，而在APCC样组织中没有检测到突变，提示APCC有可能通过获得突变后转化为APA样组织3刀。四、总结与展望APCC是近年来在肾上腺组织中观
15、察到的一种特殊结构，近期，有研究者提出产醛固酮微结节（aldosterone-producingmicronodulezAPM）这一说法，定义为”位于肾上腺包膜下的球状带细胞组成的CYP11B2阳性病变（直径10mm）”，并认为APM和APCC描述的是相同的组织结构，但由于micronodule较cellcluster更能描述组织学特征，因此研究者更倾向于用APM代替APCC38o但是，由于既往诸多研究均采用APCC的描述，为方便读者阅读理解，本文依然沿用APCC的描述。现有的一些研究证据支持APCC可能是PA发病起源,但目前的研究仍存在部分缺陷，有许多问题待解决，包括：Q）由于针对APCC的
16、研究技术要求较高，目前研究数量不多，且研究的样本量均较小，研究结论需要在更大的样本中进一步验证。(2)既然部分正常肾上腺也能检测到APCC1若APCC与PA发病有关，APCC以及APCC基因突变在PA肾上腺的检出率是否较非PA更高？(3)KCNJ5突变是APA的常见突变，但APCC中KCNJ5突变检出率低，这一点不支持APCC是APA的前体病变。目前有两种推测解释这种现象：由于KCNJ5突变的病变可能迅速发展为APA,以致于KCNJ5突变在APCC中可能很少被检测到；此外，许多APCC未检测到基因突变,这些APCC可能在某个时间点获得KCNJ5突变39。但这些推测尚缺少证据。(4)为什么APCC随着年龄的增长会增多，其发生是否受到环境因素的影响？APA在不同人种中的基因突变比例存在明显差异，APCC在不同人种中的基因突变比例是否也存在类似差异?(6)目前APCC研究都来源于人体标本,动物体内是否存在类似现象？综上,未来需要进一步针对APCC进行研究,以明确其是否为PA发病的起源。
