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1、2022胆囊癌临床诊疗的进展（全文）摘要胆囊癌的恶性程度极高，尚缺乏早期诊断方法和有效治疗手段，亟需高质量研究突破诊疗瓶颈。本文回顾了2021年国内外发表的胆囊癌研究相关文献，对临床诊疗领域的重要进展进行综述，详细介绍了胆囊癌最新流行病学数据及危险因素、新兴的外周血实验室检查和影像学诊断方法、病理学类型新分类、外科治疗的热点与争议及系统性综合治疗动态。这些研究结果有助于探索更有效的胆囊癌诊治方法，为改善胆囊癌患者的预后带来希望。胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点。我国是胆囊癌的高发地区之一，近年来发病率和病死率呈缓慢上升趋势。目前仍缺乏特异度和灵敏
2、度均较好的胆囊癌早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。尽管医学科技不断发展，早期诊断和根治性手术切除仍是可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然在不断探索中。本文展示了2021年胆囊癌临床诊疗领域的研究进展，以探索更好的胆囊癌诊疗方法。一、流行病学特征（一）发病率与死亡率2020年全球癌症统计数据显示，全球胆囊癌新发115949例（男性41062例，女性74887例），死亡84695例（男性30265例，女性54430例）1,均居消化系统肿瘤第6位。胆囊癌全球发病率存在明显的地域差异，全球年龄标准化发病率平均为2.3/10万人，以东亚、南美最高，西欧、北美则发病率较低2;且近年来
3、男性和年轻群体的胆囊癌发病率呈升高趋势。我国国家癌症中心数据显示，国内胆囊癌发病率为3.95/10万人（男性3.70/10万人，女性4.21/10万人），死亡率为2.95/10万人（男性1.9/10万人,女性2.1/10万人）3。（二）危险因素胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症、保胆取石术后是目前公认的胆囊癌危险因素4。Alshahri和Abounozha5研究确认最大径3cm的结石会增加胆囊癌的发生风险。Huang等6通过系统性回顾30项涵盖亚洲、欧洲、美洲人群的研究，发现胆囊结石的存在不仅增加胆囊癌的发生风险，亦增加其他胆道肿瘤的发生风险，该结论佐证了胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2
4、021版）7中应积极治疗胆囊结石的观点。既往观点认为，瓷性胆囊也是胆囊癌危险因素之一，但Appel等8分析133例影像学确诊的瓷性胆囊患者资料后，发现仅6%的瓷性胆囊确诊时合并胆囊癌，影像学确诊的单纯瓷性胆囊患者经过平均6年随访后无患者进展为胆囊癌。最近研究者关注了几种常见药物对胆囊癌发病风险的影响。Kamal等9基于一项包含了738881名瑞典人群的队列研究，发现长期使用质子泵抑制剂可能增加胆囊癌等胆道系统肿瘤的发生风险。而Prasai等10回顾性分析美国梅奥诊所795例胆囊癌患者和1590例对照者资料，认为单独使用阿司匹林或联合使用他汀类药物可能有助于降低胆囊癌的发生风险。另一项研究讨论了
5、女性围绝经期激素替代治疗与胆道系统肿瘤发生风险的相关性，此项巢式病例对照研究纳入1682例胆道系统肿瘤患者和8419例对照者，发现联合使用雌孕激素治疗及使用口服制剂可能增加胆囊癌的发生风险，而单独雌激素治疗可能降低胆管癌的发生风险11。二、诊断方法(一)外周血实验室检查肿瘤标志物是胆囊癌重要诊断依据之一,血清CA19-9,癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)是常用指标，但学界对于最佳临界值的选择仍有争议。Kang等12回顾性分析了751例胆囊癌患者和2310例对照者的临床资料，发现将CEA正常值上限5gL和CA19-9正常值上限37U/ml作为临界值时，两者诊断胆
6、囊癌的灵敏度仅为12.1%和28.7%;如将CEA和CA19-9的临界值设为2.1g/L和26U/ml,灵敏度可分别升至42.9%和38.2%,但仍然较低。Kim等13则认为，将CA19-9最佳临界值设为65U/ml有助于预测胆囊癌患者预后。此外，Yamamoto等14探讨了CA19-9对手术决策的影响，发现CA19-9250ml的胆囊癌患者即使接受根治性手术也可能并不获益。其他实验室检查，如血常规、肝功能、凝血功能等对于胆囊癌的诊断价值有限，但2021年有多篇研究报道血小板分布宽度15、平均血小板体积16、红细胞分布宽度17、血清纤维蛋白原18、血清白蛋白和Y-谷氨酰转肽酶比值19、外周血淋
7、巴细胞计数和C反应蛋白比值20、C反应蛋白和血清白蛋白比值21等指标可反映全身炎症及营养状况，对于胆囊癌患者预后亦有一定预测价值。XU等22系统性回顾了各类血常规相关指标对胆囊癌预后的预测作用，认为外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值具有最佳效能。Kucuk和Mizrak23发现外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值、单核细胞和淋巴细胞比值、血小板和淋巴细胞比值可用于鉴别胆囊良恶性病变。随着对肿瘤免疫及肿瘤微环境的研究深入，多种有助于诊断和疗效预测的新型外周血生物学标志物被发现。Roderburg等24使用酶联免疫吸附法检测了胆道系统肿瘤患者术前外周血中的程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmedce
8、lldeath1ligand1,PD-Ll)的表达水平，发现其显著低于健康对照人群；有趣的是，部分患者术后外周血PD-LI水平可回升至正常水平而PD-LI仍位于低水平者预后欠佳。外周血外泌体检测也是胆囊癌体外诊断的一大方向，通过高通量测序手段检测外泌体中的核酸、蛋白质等分子，可辅助诊断胆囊癌。Ueta等25发现外周血外泌体的miR-1246和miR-451a在胆囊癌患者中分别出现明显的上调和下调，有助于胆囊癌的诊断和预后预测。Priya等26则利用蛋白质组学技术挖掘出胆囊癌患者外周血外泌体中可作为诊断标志物的NT5E、ANPEP.MME等蛋白质。Ren等27鉴定了胆囊癌患者与黄色肉芽肿性胆囊炎
9、患者外周血外泌体中差异表达的信使RNA和各类非编码RNA,为临床鉴别两类疾病提供了新方向。（二）影像学检查在胆囊癌现行诊疗模式中，影像学检查是最重要的有助于鉴别诊断和分期的检查。胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）4推荐使用超声、内镜超声、CT.MRL正电子发射计算机断层显像等方法对胆囊癌进行评估。2021年该领域研究仍聚焦前述5种影像学检查方法，主要是对现有方法的总结和优化。基于量化的影像学特征进行临床预测模型的构建是当下胆囊癌影像学研究的热点方向。Choi等28基于胆囊癌CT图像，对肿瘤特性及周边侵犯等影像学特点进行人工定量，使用Cox回归方法构建了胆囊癌根治性切除术后预后的列线图预测模型。
10、Liu等29则通过提取胆囊癌CT影像组学特征，使用LASSO回归方法构建胆囊癌淋巴结转移的列线图预测模型。随着医学影像和人工智能学科的相互交叉融合，可以预见该领域未来将有更多高质量研究涌现。值得关注的是，有几篇关于内镜逆行胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP）诊断胆囊癌的病例报道30,31因胆囊的解剖位置特殊，术前进行病理活检通常只能通过超声或CT引导下穿刺，但此类操作无法直视病灶,准确率有限，且存在肿瘤细胞经穿刺孔道转移的风险。经ERCP胆胰管子母镜检查系统可实现直视下操作，有助于提高活检准确率。另外，Kawahara
11、等32报告了35例经乳头插管实现胆囊引流并留取胆汁做液基细胞学涂片诊断胆囊癌的经验，该方法的灵敏度和特异度可分别达78.9%和100%。基于胆汁的基因组学33、蛋白质组学34、微生物组学35等多组学研究已被证实具有可行性，ERCP与高通量测序技术结合有望使胆囊癌的精准诊疗更上一个台阶。三、病理学检查()胆囊内乳头状肿瘤(intrach。IeCyStiCpapillaryneoplasmfICPN)ICPN是2019年WHO消化系统肿瘤分类第5版36中提出的4种胆囊肿瘤侵袭前病变之一，其余3种为上皮内瘤变、幽门状腺瘤和黏液性囊性肿瘤。此概念最早可追溯至2012年,Adsay等37回顾性分析387
12、1例手术切除的胆囊标本后厘清了ICPN这一概念，并发现ICPN在所有胆囊标本中占4%,约6%的胆囊癌起源与ICPN有关。依据WHO标准，ICPN被定义为肉眼可见的腔内生长型肿瘤，镜下表现为乳头状或绒毛状上皮，具有良好纤维血管束的管状结构，极少量间质，分为胃型、肠型、胆道型和嗜酸型4种亚型38。目前国际上对于ICPN仅有一些零散或小宗病例报道，2021年发表的ICPN研究均为日本学者所做的小样本回顾性分析38z39,40z41o后续研究需进一步关注ICPN与胆囊癌的关系、ICPN患者预后等内容，才能更好地帮助临床决策。(二)特殊病理学类型广义的胆囊癌包含了胆囊所有恶性肿瘤，胆囊腺癌是其中最常见的
13、类型，但在临床诊疗中也需了解其他少见病理学类型的特点，如胆囊腺鳞癌、胆囊神经内分泌肿瘤等。Murimwa等42对比了美国国家癌症数据库中12455例胆囊腺癌和703例胆囊腺鳞癌的临床和病理学资料，发现胆囊腺鳞癌通常病灶更大、分化更差、晚期病例更多且预后更差，数据显示辅助放化疗对改善其预后有一定帮助，但尚无针对性治疗方案。神经内分泌肿瘤近年来颇受关注，胃肠道及胰腺神经内分泌肿瘤相对被人熟知胆囊神经内分泌肿瘤则较为少见。D。第43在韩国进行的多中心研究使用倾向性评分匹配(propensityscore-matched,PSM)法分析了19组患者资料，发现胆囊神经内分泌肿瘤与胆囊癌总体预后相近，根治
14、性切除和辅助化疗可改善其治疗效果。生长抑素类似物对于胆囊神经内分泌肿瘤的有效性仍待研究。此外，临床医师还需认识到胆囊淋巴瘤、胆囊癌肉瘤、胆囊脂肪肉瘤及其他部位肿瘤转移至胆囊等罕见情况的可能性。四.外科治疗(一)围手术期管理胆囊癌常因压迫或直接侵犯肝门部及肝外胆管引起梗阻性黄疸，如何管理此类患者一直是胆囊癌外科治疗中的热点话题之一。LV等44系统性回顾了8项研究，发现合并黄疸的胆囊癌的可切除率、RO切除率、术后并发症发生率和总体生存（OVeraIlsurvival,OS）率均低于无黄疸者，建议对其进行多学科综合管理，谨慎把握手术指征。而对于可切除胆囊癌，ChaUdhary等45发表的单中心数据表
15、明,合并黄疸者五年生存率低于无黄疸者（21.9%比68.3%,P0.05）;术前使用经皮胆道引流减黄将增加腹膜转移风险且是不良预后的危险因素，提示使用经内镜胆道引流减黄的效果可能更佳。（二）肝脏切除范围对Tlb期以上胆囊癌进行联合肝脏切除已成为共识，但对肝脏切除范围仍有争论，尤以T2期胆囊癌的手术策略为当前讨论焦点。第8版AJCC胆囊癌分期系统将T2期胆囊癌分为T2a期（腹腔侧）和T2b期（肝脏侧）两种类型4,但Sung等46的研究发现，T2a期和T2b期患者的5年OS率并无显著差异,亚组分析结果显示对T2b期患者行联合肝脏切除（包括楔形切除和解剖性肝脏4b、5段切除）能改善预后。Chen等4
16、7将国内多中心数据进行了PSM分析，发现解剖性肝脏4b、5段切除相较于楔形切除不能提高T2期胆囊癌患者的OS时间，但能延长无病生存时间（HR=0.708,95%CI:0.506-0.991,P=0.040）,不过同时也存在较高的围手术期并发症发生率（28.5%比9.1%zP0.01）和更长的住院时间（17.3d比10.2d,P0.01）o虽然该研究结果显示对T2期胆囊癌行解剖性肝脏4b、5段切除效果更优，但持反对意见的学者亦不在少数。在针对此项研究的评论文章中，Taura48认为要想真正实现解剖性肝段切除应基于Glisson系统进行显影，临床实践中往往将一些扩大的楔形切除误称为解剖性肝段切除，
17、而该项回顾性研究并未对此做出清晰定义，应谨慎看待结论；Maithel49则认为在OS无获益的情况下盲目扩大手术范围并非明智之举。由此可见，对于T2期胆囊癌的肝脏切除范围，还需有更严谨的研究设计来提供循证依据。（三）淋巴结清扫策略淋巴结清扫也是胆囊癌外科治疗关注的焦点问题之一，最近有学者提出了基于前哨淋巴结活检的清扫策略50。该研究将胆囊管旁淋巴结定义为前哨淋巴结，将肝十二指肠韧带、肝门部、胰腺上缘、肝总动脉旁区域定义为下游淋巴结，发现在80例T2或T3期胆囊癌患者中，下游淋巴结阳性必然存在前哨淋巴结阳性；但总计有16例患者出现了跳跃式淋巴结转移，仅在肿瘤位于腹膜侧的T2期患者中观察到前哨淋巴结
18、阴性的同时下游淋巴结也为阴性。虽然该研究尚不足以支持前哨淋巴结导向的胆囊癌淋巴结清扫策略，但这种从乳腺癌借鉴而来的理念确实有助于避免过度清扫，后续如扩大样本量或可进一步验证该策略的有效性。此外，Mihara等51报告了在猪胆囊癌模型中利用口引口朵菁绿和超顺磁性氧化铁进行前哨淋巴结示踪的可行性。（四）肝外胆管的处理当胆囊癌浸润至胆管时，毋庸置疑需切除肝外胆管，但对尚无肉眼可见胆管侵犯的进展期胆囊癌是否应常规进行预防性切除仍存争议。LiU和Li52认为，常规肝外胆管切除有利于彻底清扫淋巴结且可提高患者的生存率，在有经验的中心，胆管切除相关并发症如胆瘦、胆肠吻合口狭窄等均在可控范围。除单纯肝外胆管切
19、除外，部分侵犯胆管的胆囊癌患者可能需接受肝胰十二指肠联合切除术(hepatopancreatoduodenectomy,HPD)oFancellu等53对HPD在胆囊癌中的应用进行了系统综述共纳入13项研究发现HPD的并发症发生率相当高(37%97.4%),其中肝功能衰竭和胰瘦是其严重并发症。但围手术期病死率较以往研究低，各中心报道数据跨度为0%26%,部分患者在RO切除后可实现长期生存。(五)术中或术后确诊的胆囊癌的处理根据中国胆囊癌研究小组2021年发表的数据，术中或术后经病理学检查发现而确诊的胆囊癌(即所谓的意外胆囊癌)占到所有可切除胆囊癌的42.93%54oDokic等55和Ando等
20、56分别依据单中心数据研究了初次手术残留病灶对预后的影响，均发现在接受补充根治手术的情况下，淋巴结阳性并不影响患者OS,提示了意外胆囊癌再次手术中淋巴结清扫的必要性。再次手术时机的选择也有争论，现行指南推荐初次术后48周为理想时机4。Patkar等57发表了一项纳入517例胆囊癌患者的研究，认为初次术后1014周是最佳时间窗。这项回顾性研究还发现，对于处于局部进展期的意外胆囊癌，术前新辅助化疗可以提高3年OS(59.9%比32.3%zP=0.001)值得一提的是，一项针对T2、T3期意外胆囊癌再次手术前接受新辅助化疗的前瞻性多中心随机对照研究（OPT-IN研究）58正在美国开展，此项研究数据有
21、可能改变目前意外胆囊癌的治疗策略并提升治疗效果。（六）微创途径胆囊癌根治术当前指南并不推荐开展腹腔镜和机器人胆囊癌根治术4。近年来随着技术和科技的进步，已有多名学者针对Tl3期胆囊癌开展了微创途径下根治手术的探索性研究。Cao等59回顾性分析了单中心Tlb或T2期腹腔镜胆囊癌根治术的资料，认为腹腔镜手术与开放手术效果相当，两者在0S、手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数量、术后复发率等方面无显著差异。Lee等60则发现在T2期胆囊癌中,腹腔镜手术预后与开放手术相当但具有康复快的优势。Zhang和Chd61系统性回顾了腹腔镜手术在T3期胆囊癌中的应用，认为腹腔镜手术有OS获益。Tschuor等62
22、分享了23例机器人胆囊癌根治术的经验，认为机器人手术与开放手术相比在手术技术层面更具优势，远期生存是否获益还需进一步随访。总之，现有关于腹腔镜和机器人胆囊癌根治术有效性和可行性的证据等级仍然较低，尚不足以形成指导性结论。五.综合治疗需要指出的是，胆囊癌综合治疗方案，尤其是药物治疗方案依据的制定，多来自于胆道系统肿瘤研究数据。但当前进行的胆道系统肿瘤药物治疗的研究通常把胆囊癌和胆管癌均纳入在内，而已有分子生物学63,64和临床数据65等多个维度的证据表明胆囊癌与胆管癌存在差异，对同种治疗方案的响应不尽相同。目前甚少有单独针对胆囊癌的前瞻性试验设计。后续研究需关注胆囊癌与其他胆道肿瘤的差异，采取更
23、严格的入组标准或更严谨的亚组分析，才能为胆囊癌治疗提供更为准确的数据。(一)化疗2021年在晚期胆囊癌治疗性化疗的设定中，不同治疗方案的对决可谓精彩纷呈。从一线治疗上看,自2010年ABC-02研究66问世以来，吉西他滨联合顺粕(GC)方案作为治疗胆道系统肿瘤的标准一线地位一直未曾动摇。不少学者在胆曩癌一线化疗中尝试奥沙利粕、伊立替康、氟尿口密陡、亚叶酸钙(mFOLFIRINOX)方案。CUi等67回顾性研究认为mFOLFIRINOX方案的治疗效果优于GC方案；但Sharma等68进行的前瞻性二期试验得出了相反结论。最终，法国发起的PRODIGE38AMEBlCA研究结果显示，mFOLFIRI
24、NOX方案的中位无进展生存(progression-freesurvivalzPFS)时间为6.2个月，中位OS时间为11.7个月69,均不如GC方案(中位PFS时间为7.4个月，中位OS时间为13.8个月)。在二线治疗方面,评估奥沙利粕、氟尿嗑咤、亚叶酸钙(FOLFOX)方案治疗效果的ABC-06研究70公布最终数据：相较于症状控制，FOLFOX方案可显著提高中位OS时间6.2个月比5.3个月,P=0.031)l6个月和12个月OS率也均获得改善，奠定了FOLFOX方案作为胆道系统肿瘤二线治疗的基础。另一项评估伊利替康、氟尿嗑咤、亚叶酸钙（FOLFIRI）方案二线治疗胆道系统肿瘤的NIFY研
25、究结果表明，F0LFIRI方案与氟尿哪咤及亚叶酸钙方案相比,中位PFS时间显著延长（7.1个月比1.4个月,P=0.0019）,不过FOLFIRI组严重不良反应发生率也较高（42%比24%）,提示FOLFIRI方案也可作为二线选择之一71。此外，Talwar等72回顾性研究结果显示，白蛋白紫杉醇可作为晚期胆囊癌GC方案和FOLFOX方案治疗失败后的三线选择。（二）放疗放疗在胆囊癌治疗中的地位长期不甚明确，关键在于缺乏筛选放疗获益人群的具体标准。Liang等73分析了美国监测、流行病学和结果（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）数据库中158
26、6例可切除性胆囊癌患者的资料，发现术后辅助放疗可改善低分化胆囊癌患者的预后。韩国一项多中心回顾性研究结果显示，对于期患者，阳性切缘、神经侵犯和区域淋巴结转移可能是术后辅助放化疗的指征；对于IIV期患者，术后辅助放化疗与辅助化疗或不接受辅助治疗相比，可提高OS率并降低局部复发率74o但Cai等75分析了SEER数据库中726例Inb期胆囊癌患者的资料，认为术后辅助放疗并不能改善预后，而不接受化疗才是IlIb期患者的独立不良预后因素。总之，后续还需设计良好的随机对照试验验研究放疗在胆囊癌中的应用范围。（三）靶向治疗胆囊癌靶向治疗药物的探索之路一直充满曲折，2021年亦不例外。最受瞩目的靶点为人表皮
27、生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2),一项多中心、开放性、二期篮式研究(MyPathway研究)揭示了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双抗HER2方案针对既往治疗失败的HER2扩增和(或)过表达胆道系统肿瘤的治疗效果，中位随访8,1个月，共9例出现部分缓解，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)达23%76o如根据肿瘤部位行亚组分析，可发现此项研究纳入了16例(41%)胆囊癌，其ORR达31%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)达61%,中位OS时间达14.2个月，而此方案治疗7例肝内胆管癌
28、的ORR为0,中位OS时间仅3.9个月。另一项研究关注了泛表皮生长因子受体家族小分子抑制剂瓦尼替尼77,此药物联合卡培他滨二线治疗晚期胆道系统肿瘤与卡培他滨单药相比，未显示出优效性，不过有可能与此项研究并未依据分子表型筛选入组患者有关。其他受到关注的靶向药物还包括索凡替尼、阿帕替尼、库潘尼西、雷莫芦单抗和梅沙替尼等，但均未获得令人惊喜的数据。(四)免疫治疗以靶向程序性细胞死亡蛋白T(programmedcelldeath1,PD-I)为首的免疫检查点抑制剂疗法在胆道系统肿瘤中的应用研究不断深入，越来越多的证据表明，PD-VPD-Ll抑制剂在晚期胆囊癌治疗中应有一席之地。Zheng等78通过单中
29、心回顾性研究发现以卡瑞利珠单抗为基础的治疗方案治疗晚期胆囊癌的ORR为30.2%,DCR为79.2%,中位PFS时间为7个月，中位OS时间为12个月，联合化疗或联合阿帕替尼的治疗效果优于卡瑞利珠单药治疗。Zhang等79进行的单臂、开放标签、二期研究结果表明，PD-I抑制剂联合仑伐替尼可用于一线治疗不可切除性胆道系统肿瘤，该研究纳入38例患者，ORR为42.1%,DCR为76.3%,其中13例（34.2%）患者实现肿瘤降期并完成了转化手术；此项研究含13例胆囊癌患者，其中6例完成转化手术（1例实现病理学完全缓解，1例实现主要病理学缓解，4例病理学无响应）。该研究为不可切除性胆囊癌的转化治疗提供
30、了新方案。此外，在2021年在美国临床肿瘤学会年会和欧洲肿瘤内科学会年会上，有多项包含免疫治疗的联合方案研究报告了结果。一项二期研究结果显示，纳武利尤单抗联合吉西他滨及S-I化疗用于晚期胆道系统肿瘤一线治疗显示出较好的治疗效果，ORR达41.7%,长期DCR为77.1%,中位PFS和OS尚未达到80。另一项评价安罗替尼联合信迪利单抗二线治疗晚期胆道系统肿瘤的二期研究结果显示，ORR为40%,DCR为86.67%,中位PFS时间为6.5个月81。瑞戈非尼联合阿维鲁单抗82x仑伐替尼联合帕博利珠单抗83用于晚期胆道系统肿瘤后线治疗也展现出一定的效果和可控的不良反应。随着这些研究最终结果的公布，我们能得到更多的循证医学依据来辅助胆囊癌的免疫治疗决策。总体而言，2021年胆囊癌研究在临床诊疗领域各方面均有一定的突破。未来还需持续关注系统性药物治疗、外科手术策略、转化治疗模式、早期精准诊断等焦点方向。期待有更多高质量研究推动胆囊癌诊治手段的进步，改善患者预后。
