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1、万古霉素用于严重MRSA感染治疗的监测要点第一部分：针对成人和儿童患者1、对于疑似或确诊的严重MRSA感染患者，推荐个体化给药AUC/MICBMD靶值应维持在400-600（假设万古霉素MICBMD为lmgL）以达到临床疗效并提高患者安全性（A-II）o2、应用AUC/MIC靶值监测时，假定在大多数机构万古霉素MICBMD为lmg/L或更低，临床医师应谨慎应用AUC作为疑似或确诊严重MRSA感染的监测靶标。鉴于早期恰当治疗的重要性，万古霉素目标暴露量应在治疗的早期达到，优选最初的2448h（A-II）o在这些情况下，使用贝叶斯反馈的AUC监测是明智的，因其不需要稳态万古霉素血清浓度就可实现早期
2、评估是否达到AUC靶值。3、基于严重MRSA感染患者的有效性和肾毒性数据，不再推荐仅以谷浓度1520mgL作为监测靶值（A-II）o治疗非MRSA或其他感染的患者时，尚无足够的证据推荐仅通过谷浓度或AUC指导的万古霉素监测。4、对于接受万古霉素治疗的严重MRSA感染患者，推荐进行万古霉素监测，以达到目标AUC值（假设MICBMD为lmg/L,除非是已知微量肉汤稀释法测定值大于或小于lmgL）o除MRSA感染患者外，也推荐对所有具有肾毒性高风险患者（例如合并应用其他肾毒性药物治疗的危重患者）、肾功能不稳定患者（即恶化或显著改善）以及长疗程的患者进行万古霉素监测（超过35d）。建议监测的频率应基于
3、临床判断，对于血流动力学不稳定的患者（例如，患有终末期肾病的患者），应进行频繁或每日监测，血流动力学稳定的患者可每周监测1次（BTI）。5、根据当前国家的万古霉素敏感性监测数据，在大多数经验用药情况下，万古霉素的MIC应当假定为lmg/Lo当MICBMDlmgL时，使用常规剂量达到AUCMIC400靶值的可能性较低。高剂量可能会导致不必要的毒性，应根据临床判断调整治疗方案。另外，当MICBMDlmgL时，不建议因达到AUC/MIC目标值而降低剂量。需要重点关注自动化药敏测定方法的局限性，包括缺乏该方法测定MIC精确性和变异性数据（B-II）。6、持续输注的药动学表明，当无法达到AUC靶值时，持
4、续输注可能是常规间歇输注的合理替代方案（B-H）。7、考虑到万古霉素和其他ICU常用药物的不相容性，万古霉素持续输注时需要使用独立或多个输液管路（A-III）。第二部分：针对成人患者8、鉴于万古霉素的治疗反应和降低AKI发生率需要的AUC范围较窄，万古霉素给药最准确和最佳方法是通过AUC指导的给药剂量和监测（A-II）o推荐以下两种方式之一来实现：（1）收集2个血药浓度时间点（最好在输液后12h采集达到接近稳态的分布后峰浓度，在给药间隔结束时采集谷浓度），最好但非必须在相同的给药间隔内（如有可能），利用一阶药动学方程估算AUC（A-II）o（2）AUC监测的首选方法是使用贝叶斯软件，该软件嵌入
5、了基于丰富采样的万古霉素浓度数据的PK模型作为贝叶斯先验，基于患者的1或2个浓度来优化万古霉素给药，至少具有1个谷浓度。最好获取2个PK样本（即输液后12h和给药间隔结束时）以贝叶斯方法估算AUC（A-II）。仅谷浓度就足以使用贝叶斯方法估计AUC,但需要更多数据才能确定不同患者群体使用谷浓度数据的可行性。9、对于大多数肾功能正常的患者，假定MlCBMD为lmgL时，推荐每812h间歇输注15-20mgkg（基于实际体重）（A-II）。在肾功能正常的患者中，当MlC为2mgL时，上述剂量可能无法达到AUC/MIC的治疗靶值。10、持续输注：为达到危重患者2025mgL的目标稳态浓度，根据当前的
6、数据，建议负荷剂量15-20mgkg,随后每日持续输注3040mgkg（最高60mgkg）维持剂量（B-II）oAUC24可通过稳态血药浓度（即在整个给药间隔内，理想的治疗范围2025mgL）乘以24来简单计算（BTI）。在危重患者中通过简化采样时间以及改变输注速率来调整药物剂量，可以更容易实现药物暴露量的改变（B-II）。11、当持续输注设定的目标稳态浓度为1525mgL时，与谷浓度设定为1020mgL间歇输注的肾毒性发生风险相似或更低（B-H）。需要进一步研究来比较AUC暴露量和易引起肾毒性的因素（例如接受持续输注和间歇输注万古霉素的患者合并其他肾毒性药物,利尿剂和/或升压药治疗）。12、
7、为了在疑似或确诊严重MRSA感染的危重患者中快速达到靶浓度，可考虑间歇输注2035mgkg负荷剂量（B-II）。负荷剂量应基于实际体重,不得超过3000mgo肥胖患者应更早进行治疗药物监测（BTI）。13、成人肥胖患者：对患有严重感染的成人肥胖患者，可按照实际体重给予万古霉素负荷剂量2025mgkg,最大剂量为3000mg0大多数肥胖患者的经验性维持剂量通常不超过4500mgd,具体取决于患者的肾功能(B-)推荐尽早和频繁监测AUC暴露量以调整剂量，尤其是当经验剂量超过4000mgd时(ATl)O14、间歇性血液透析：由于没有AUCV400mgh/L的有效性数据，因此基于透析前血清浓度进行监测
8、并进行外推以估算AUC是最实际的。维持透析前浓度1520mgL可能会使AUC在过去24h内达到400-600mghL(C-III)o透析前血清浓度监测至少每周进行一次，并应指导后续的给药剂量调整，而不是严格的基于体重推荐剂量，尽管这为血清浓度监测之前提供了有意义的初始推荐剂量(B-II)。15、混合透析疗法(例如，缓慢低效透析)：值得注意的是混合透析疗法可有效清除万古霉素，应基于实际体重给予2025mgkg负荷剂量(BTII)。不应等待透析治疗结束而延迟初始给药。与标准血液透析相同，在混合透析结束后或在透析最后的6090min内给予15mgkg维持剂量(B-III)o根据监测浓度进一步指导维持
9、剂量。16、CRRT：对于接受CRRT的患者，按KDlGo推荐的常规流出液速率为2025mLkgh时，应按实际体重给予2025mgkg负荷剂量(B-)。对于流出液速率为20-25mLkgh的CRRT患者，初始维持剂量应为7.510mgkg,1次12h(B-II)o在用药后首个24h内进行血药浓度监测，以调整维持剂量和给药间隔，确保达到AUC/MIC靶值。在体液超负荷的患者中，随着血容量正常和药物表观分布容积降低，剂量可能会减少。在接受CRRT的患者中，使用万古霉素持续输注正在增加，可以代替间歇输注，特别是在使用高CRRT超滤液/透析液流速的情况下(B-H)。第三部分：针对儿童患者17、根据成人
10、数据的AUC靶值400mghL（假设万古霉素MlCWllngL,则可能达到600mghL）,对于肾功能正常的疑似严重MRSA感染的儿童患者，应用万古霉素的初始剂量为6080mgkgd,1次/68h,适用于3个月及以上的儿童（A-II）。18、肾功能正常的儿童，经验性用药的最大剂量通常为3600mgd（C-IIDo大多数儿童通常不超过3000mgd,并应根据测定的浓度调整剂量以达到AUC/MIC靶值。当剂量超过20003000mgd时，建议尽早监测血药浓度（A-IH）。此外，对于肾清除较差或亢进的患者，因为在治疗的前5d内可能会出现肾功能改变，应密切监测血药浓度和肾功能。19、根据新生儿、青少年
11、患者万古霉素清除率的变化规律，建议对所有年龄段儿童患者进行AUC指导下的万古霉素治疗药物监测，最好采用贝叶斯估算法。根据现有数据，建议AUC指导儿童患者剂量调整的方法与成人一致，包括应用1个谷浓度进行贝叶斯估算或2个浓度应用一阶PK方程计算（BTI）。基于贝叶斯法的AUC指导给药的策略可能是儿童万古霉素个体化治疗的最佳方法，因其可以涵盖不同的年龄、体重和肾功能。因为儿童万古霉素清除率和肌酎清除率的相关性并不总是很好，应监测万古霉素血清浓度和肾功能。此外，在MRSA感染治疗中，为了维持目标AUC暴露量并降低潜在的AKl风险，需要积极进行药物浓度监测。20、对于严重MRSA感染的儿童患者，与成人一
12、样可在应用万古霉素治疗后2448h内开始治疗药物监测（B-III）。治疗监测的任何延迟都应基于感染的严重程度和临床判断。对于肾功能不全、肥胖或同时接受肾毒性药物治疗的患者，应调整给药剂量。给予初始剂量后，剂量调整对于急性肾功能不全的患者很重要，但对于肾功能恢复的患者，可能需要后续调整(尤其是在治疗的前5d之内)。特别是对于患有慢性肾功能不全的患者以及正在同时接受肾毒性药物治疗的患者，可能需要持续或后续降低剂量(B-I)o21、万古霉素暴露量的最佳阈值可维持在AUC800mghL和谷浓度15mgL,以减少AKl发生(B-II)o万古霉素剂量超过80mgkgd的安全性尚未进行前瞻性评估。建议避免万
13、古霉素剂量21OOmgkgd,因其可能会超过暴露量阈值(B-III)o22、对于非肥胖儿童人群，尚无足够的数据推荐负荷剂量。可考虑成人研究的负荷剂量，但需要进一步研究以阐明从新生儿到青少年的各年龄段儿童患者合适的剂量(C-III)。23、肥胖儿童：数据表明，以mg/kg为基础计算剂量时，肥胖儿童的万古霉素暴露量在统计学上可能会比正常体重儿童高，但目前尚不清楚这些差异是否有足够的临床意义提示肥胖儿童的万古霉素经验性用药剂量不同。与非肥胖儿童相似，12岁的肥胖儿童与12岁以上的肥胖儿童相比，可能需要更高的剂量(mgkg)(B-II)o24、肥胖儿童：治疗药物监测可能对肥胖儿童的治疗应答和AKl风险
14、特别重要。对非肥胖儿童进行治疗药物监测的具体建议也可能适用于肥胖儿童(B-II)。推荐肥胖儿童以总体重计算负荷剂量20mgkg(AT)25、新生儿：在新生儿和3个月以下的婴儿中，推荐达到AUC400mghL(假设MIC为lmgL)的给药剂量为1020mgkg,1次848h,给药剂量和间隔取决于矫正胎龄、体重和血肌酎(A-II)缩写：MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；AUC：药时曲线下面积；MICBMD：采用肉汤微量稀释法测定的MIC值；ICU：重症监护室；AKI：急性肾损伤；AUC24：24h药时曲线下面积；CRRT：连续性肾脏替代疗法；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。参考文献:万古霉素治疗严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗药物监测：2020年美国卫生系统药师协会、美国感染病学会、儿童感染性疾病学会和感染病药师学会更新修订的共识指南(2020).
