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1、妊娠期抗菌药物选择要点1、妊娠期母体药物代谢的特点2、胎儿各系统的特点3、经胎盘的药物转运特点4、妊娠期主要抗感染药物的分级5、妊娠期抗菌药物的选择之青霉素类6、妊娠期抗菌药物的选择之头泡菌素类7、妊娠期抗菌药物的选择之大环内酯类8、妊娠期抗菌药物的选择之克林霉素9、妊娠期抗菌药物的选择之磷霉素氨丁三醇10、妊娠期抗菌药物的选择之甲硝哇11、妊娠期抗菌药物的选择之磺胺类12、妊娠期抗菌药物的选择之其他药物13、妊娠期抗结核药物的选择之异烟瞬14、妊娠期抗结核药物的选择之利福平1、妊娠期母体药物代谢的特点(I)吸收：胃排空慢、吸收持久、完全，达峰时间延长，峰值降低。胃酸分泌少，弱酸性吸收减少，弱
2、碱性吸收增多。(2)分布：总血药浓度降低(血液、体液量增多)，结合型少，游离性多(白蛋白浓度降低)，易通过胎盘。(3)代谢：肝药酶活性变化：妊娠期经肾脏清除的药物及经CYP3A4.CYP2D6.CYP2C9、CYP2A6.UGTIA4、UGT2B7代谢清除的药物的清除率有可能增加。妊娠期经CYP1A2和CYP2C19代谢清除的药物的清除率可能会降低。(4)排泄：孕早期心搏量增加，肾排泄快(青霉素、头抱菌素、氨基糖苔类排泄加快，半衰期缩短)。晚期受压，肾排泄降低。2、胎儿各系统的特点(1)肺药物少：肺循环未建立。(2)肾药物多：血流量丰富。(3)脑药物多：血脑屏障渗透性高。(4)药物蓄积：肝脏解
3、毒能力弱。3、经胎盘的药物转运特点容易通过胎盘的药物：分子量W500、蛋白结合率低、亲脂性的药物，另外胎盘有生物转化作用(如苯妥英、乙烯雌酚中间产物或终产物获得性致畸)或酶降解作用。4、妊娠期主要抗感染药物的分级B类：青霉素类、头抱菌素类、青霉素类/B-内酰胺酶抑制剂、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素类、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、两性霉素B、特比蔡芬、甲硝哇、吠喃妥因、阿昔洛韦、伐昔洛韦、替诺福韦、替比夫定。C类：亚胺培南西司他丁、氯霉素、克拉霉素、万古霉素、SMX/TMP、氟喳诺酮类、氟康哇、伊曲康哇、拉氧头抱、异烟朋、利福平、替硝哇、金刚烷胺、更昔洛韦、恩替卡韦、干扰素。D类：氨基糖苔
4、类、四环素类、伏立康哇、替加环素。X类：利巴韦林、沙利度胺、奎宁。妊娠期禁用慎用药物目录详见：妊娠期妇女禁用的药物名单5、妊娠期抗菌药物的选择之青霉素类(1)美国围产期写作项目对50282对母亲及后代进行了监测，其中有3546对的母亲在孕早期暴露于青霉素衍生物，而怀孕期任何时间中，共有7171个药物暴露的记录。结果两组中未发现孕期用药与后代主要或微小畸形或缺陷亚型相关。(2)在母体摄入时，青霉素可在羊水中累积(由于胎儿在羊水中排泄抗生素引起的，一直持续到母体停止摄入药物)。此后，胎儿可能通过吞食羊水逐渐重吸收抗生物，并通过胎盘将药物清除到母亲体内Q目前尚无与此过程相关的胎儿不良反应。(3)青霉
5、素FDA原分级为B级，但B-内酰胺酶抑制剂可通过胎盘，安全性尚存争议。(4)一项针对妊娠期和非妊娠期女性单剂量口服青霉素V的研究发现：妊娠期女性药物AUC明显减少，半衰期缩短，清除率增加，提示妊娠期青霉素治疗可能需要缩短用药间隔或增加给药剂量。6、妊娠期抗菌药物的选择之头施菌素类(1)头匏菌素类FDA原分级为B类，推荐优先选择已确定安全的头抱菌素类，如头抱吠辛、头抱克洛、头袍氨芾。(2)头抱哄辛在妊娠晚期可通过人体胎盘，病例对照研究未发现妊娠期使用头抱菌素与后代先天畸形之间有关系。(3)头匏氨羊口服后能很好地吸收和穿过胎盘，母体在足月时摄入该药后，脐带血药浓度为母体血清浓度的三分之一。几个人类
6、研究没有发现孕期使用头抱氨节后的不良妊娠结局。头袍氨节是目前人类妊娠期数据最多的头抱菌素。(4)尚无对妊娠期使用拉氧头泡的女性产下先天性畸形儿的流行病学报告，但给兔子使用1-3倍于人体体质量剂量的拉氧头弛后，兔子流产率有上升，且该剂量的拉氧头袍对母兔是有毒性的。(5)对于多数头抱菌素类，推荐通过增加单剂量及缩短给药间隔来获得足够的药物浓度。7、妊娠期抗菌药物的选择之大环内酯类（1）现有人类研究大多认为妊娠期使用大环内酯类抗生素不会增加重大畸形风险，母体中只有5%-20%的红霉素集中于胎儿体内，对青霉素过敏时可以使用。（2）动物研究发现克拉霉素和阿奇霉素可能导致剂量依赖性胚胎毒性（包括胎儿生长受
7、限和死亡）和致畸性。其致畸性可能与导致心律失常作用有关（临床用药评价公众号提示：因药源性心律失常会导致胎儿缺氧）。（3）回顾性纳入妊娠期单用大环内酯类抗生素（8632例，占8.3%）或青霉素（95973例，占91.7%）妇女所生儿童病例中，发现：孕早期使用大环内酯类抗生素与胎儿重大畸形、心血管畸形风险升高相关,而孕中/晚期暴露未见风险升高；妊娠期使用大环内酯类抗生素与胎儿生殖器畸形有关，但孕早期未见相关性；妊娠期使用大环内酯类抗生素与神经发育疾病无相关。8、妊娠期抗菌药物的选择之克林霉素（1）克林霉素可用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、女性盆腔及生殖器感染、皮肤软组织感染
8、、腹腔内感染等。仅当青霉素、头弛菌素、大环内酯类失效时，方可使用。（2）克林霉素可以透过胎盘，FDA原分级B类，多项人类妊娠报告显示，克林霉素的使用未造成先天畸形的发生。（3）丹麦妇产科学会指出，一些克林霉素制剂中含有苯甲醇，而苯甲醇与早产儿死亡率和发病率增加有关。但尚未找到发现母体接受克林霉素治疗后发生苯甲醇暴露与不良新生儿影响的有关的报告。9、妊娠期抗菌药物的选择之磷霉素氨丁三醇(1)磷霉素氨丁三醇用于治疗非严重下尿路感染，FDA原分级为B类。(2)磷霉素氨丁三醇可透过足月的胎盘，在母亲摄入该药物2小时或以后，胎儿的血药浓度水平大约可以达到母体血药浓度的三分之二。(3)有限数据库报告表明，
9、妊娠女性暴露于磷霉素氨丁三醇后的不良结局发生率与对照组相当。(4)说明书提示妊娠期妇女禁用本药注射制剂，慎用本药的口服制剂。10、妊娠期抗菌药物的选择之甲硝嘎(1)甲硝哇FDA原分级为B类，但在动物实验(小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔)的研究中发现了甲硝嗖的胚胎毒性和致畸作用。(2)给猴子单次阴道内给药0.75%甲硝嘎凝胶，7小时后母体与胎儿中产生相同浓度的甲硝嘎及其代谢产物羟基甲硝嗖，表明甲硝哇局部给药的用药风险也不能排除。(3)甲硝哇易分布于前列腺和睾丸中，大鼠和小鼠在接受高剂量甲硝哇后，出现了不孕和睾丸毒性，推测甲硝哇作用了初级精母细胞，从而阻止精子的形成。(4)甲硝哇相关作用可能机制：甲硝
10、哇体内形成有活性的代谢产物，其能干扰DNA合成，提示甲硝哇会增加出生缺陷或癌症的风险。(5)有病例报告显示：两个婴儿的母亲在怀孕5-7周时，服用甲硝嗖用于治疗阿米巴痢疾，结果两个孩子出现了面部中线缺陷。匈牙利数据显示，孕前期接触甲硝哇可能与脑积水有关。（6）尽管现在对甲硝嗖发育毒性缺乏确切的证据，但还是有观点认为在孕早期不应使用甲硝哇，应尽可能避免使用或推迟使用。Ih妊娠期抗菌药物的选择之磺胺类（1）复方新诺明FDA原分级为D类，药品说明书提示口服复方新诺明，会增加大鼠的畸形（主要是腭裂）。（2）复方新诺明可透过胎盘屏障至胎儿体内，人类研究发现妊娠早期使用本品可增加胎儿出现先天畸形的风险，尤其
11、是神经管缺陷、心血管畸形、尿道缺陷、唇腭裂、畸形足等。（3）妊娠期和哺乳期用药认为风险等级为C级，因会引起新生儿高胆红素血症，对足月胚胎影响更大，近足月为D级。（4）成年男性连续使用复方新诺明一个月，精子浓度下降至7%-88%之间，其机制可能在于甲氧早暖抑制二氢叶酸还原酶导致精原细胞叶酸缺乏。12、妊娠期抗菌药物的选择之其他药物（1）四环素：孕15周后禁用，孕中/晚期使用会导致后代牙齿染色和高达40%的骨骼生长不良，尤其是早产儿的腓骨。将四环素与人类精子共蜉育可导致精子活率下降，但不会改变精子活力。（2）氨基糖昔类：妊娠期间，庆大霉素可透过人类胎盘。理论上妊娠期间使用庆大霉素可能导致胎儿耳毒性
12、和肾毒性，但这些作用尚未在临床上记录。（3）喳诺酮类：因对幼年实验动物有软骨毒性，应避免在妊娠和哺乳期使用。羊水中左氧氟沙星浓度为母体血药浓度的8%左右。由于左氧氟沙星可达到胎儿，左氧氟沙星被列为妊娠中/晚期治疗炭疽感染的供考虑药物。临床用药评价提示：四肢/骨骼发育的时间为受精后24-36天或孕38-50天。13、妊娠期抗结核药物的选择之异烟脱(1)异烟解FDA原分级为C类，可通过晚期胎盘运输。动物实验研究和一些人类报告提出可疑点，采用异烟助治疗或相关的维生素B6缺乏可能会对胚胎发育产生不良影响。(2)每隔一天给雌性小鼠口服异烟朋40mgkgd,持续28天，对生育能力和卵母细胞成熟、受精和体外
13、胚泡发育后期均产生不利影响。(3)异烟肺的可能作用机制为：异烟肺能抑制赖氨酸氧化酶，此酶需要通过减少维生素B6(酶必需的辅助因子)的量使胶原蛋白和弹性蛋白交联。(4)尽管有这些顾虑，但孕期结核病的治疗非常重要，如果有传染病的相关指征，则应考虑使用异烟朋。(5)推荐将维生素B6作为孕妇服用异烟肺的预防性药物。14、妊娠期抗结核药物的选择之利福平(1)利福平FDA原分级为C类，可透过胎盘，动物实验研究发现利福平影响胚胎的发育。在小鼠精母细胞中，利福平增加染色体畸变发生率。人群研究中未显示出利福平能增加不良妊娠结局的发生。(2)美国心胸学会和美国疾控中心推荐孕期应用利福平、异烟朋及乙胺丁醇联合用药治疗结核病。(3)由于利福平能诱导CYP450肝药酶的形成，所以孕前暴露于利福平可能会增加某些维生素吸收的减少和后代新生儿出血性疾病的发生率。推荐维生素Kl预防性用药以预防出血性疾病的发生。
