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1、绝经激素治疗进展主要内容绝经相关的激素补充治疗是针对女性因卵巢功能衰退、性激素不足所导致的健康问题而采取的一种临床医疗措施。曾有多个相关的名词描述之，如激素补充治疗(hormonereplacementtherapy)、激素治疗(hormonetherapy)等，2013年国际绝经学会的最新指南1中采用了绝经激素治疗(menopausalhormonetherapy,MHT)这个词。应该说MHT是最符合内涵也最不易引起歧义的一种表述。为与国际接轨，本文将统一采用MHT,但某些特定情况已形成固定名称处仍沿用HRTeMHT70多年的历史经历了极其崎岖的过程，数次大起大落。最近的一次重大挫折来自于2
2、002年美国的妇女健康干预(Women,sHealthInitiative,WHI)研究结果的发表2从2002年至今已过去10年，关于MHT的证据越来越多，人们对其的认识也变得更为客观、理性。目前对MHT的认识已经与10年前最负面的印象有了很大不同，因此非常有必要总结在这10年间的进展。1历史回顾因对更年期症状的良好疗效、对生活质量的明显改善，MHT自从20世纪40年代问世以来就受到了广大妇女的热烈欢迎，到六七十年代达到第一个应用高峰。值得一提的是，当时处方的是单一的雌激素而无孕激素，将此阶段的MHT称为雌激素治疗(estrogentherapy,ET)更恰当。但随着应用的广泛，子宫内膜癌风险
3、有所增加，从而MHT进入第一次低谷。学术界对此给出的应对是有子宫的妇女在补充雌激素的同时应加用孕激素以保护子宫内膜。此后几十年的临床实践均证明，只要添加了孕激素,子宫内膜癌的风险不再增加。从20世纪80年代开始，MHT又逐渐迎来了一个新的高峰。大量的观察性研究发现，MHT除了改善更年期症状外，还具有其他的益处，如对骨骼的保护、对心血管的良好作用等。在90年代启动了多个大型随机对照试验（RCT）以验证上述结论，但这些大型RCT的结果与观察性研究并38.中国实用妇科与产科杂志2014年1月第30卷第1期不一致,其中最典型的代表就是WHI研究。因为总体的风险大于获益，该研究的雌激素加孕激素分支在进行
4、了平均5.2年时提前终止。该研究结果首次发表在JAMA杂志上，并由编者添加了编者按，一时间MHT风险大于获益的结论广为传播，不仅在医疗界而且还在广大妇女中造成了恐慌。MHT再次进入低谷。2近10年的重要研究进展2.IWHI研究再分析过去的10年对MHT而言是非常重要的10年，在该领域取得了重大进展，其中不断有新的研究问世，但其中最重要的进展当属对WHl的再分析3-4。因此，我们非常有必要对WHl研究进行深入地了解。WHI是在美国进行的，其研究目的是评价MHT、饮食结构、钙剂加维生素D补充对心血管疾病、骨折、乳腺癌及结直肠癌的影响,其中关于MHT的研究包括2个分支，为（1）雌激素加孕激素（EPT
5、）亚组：针对的是有子宫的妇女，采用的药物是结合雌激素（0.625mgd）加醋酸甲羟孕酮（2.5mgd）或安慰剂。（2）雌激素（ET）亚组：针对的是无子宫的妇女，采用的药物是结合雌激素（O.25mgd）或安慰剂。该研究的样本量大，EPT亚组16608例，ET亚组10739例。纳入的研究对象是5079岁的绝经后女性，平均年龄63.2岁，大部分研究对象没有更年期综合征的症状，与临床实践中MHT的主要对象是刚绝经、有明显更年期综合征症状者有很大不同。参加者肥胖比例过高（EPT亚组BMI平均28.5,ET亚组BMI平均30.1）,本身就具有心血管疾病及乳腺肿瘤的高危因素。从研究对象的种族看，因为是在美国
6、进行的研究，亚洲及太平洋岛民仅占2.3%,种族也不具有代表性。用药途径均是口服，采用的药物单一，雌激素采用的是结合雌激素，孕激素采用的是醋酸甲羟孕酮，一种早期的合成孕激素，致乳腺癌风险高。另一个严重的问题是失访率高，EPT亚组干预组和对照组的失访率分别为42%和38%,ET亚组的失访率更是高达54%。这也是WHl研究饱受诟病的一个重要原因。从2002年的初始结果发布后，再分析的结果及后续随访的结果陆续发表，目前WHI关于MHT方面已发表文章88篇。值得一提的是，后续的再分析只是对原有数据重新分析，并没有新的证据出现，但再分析的一些结论与最初的结论已有很多不同。以心血管风险为例，2002年的表述
7、是（MHT）是重要的心血管风险因素，2003年的表述是（MHT）可能增加冠心病风险，2007年进一步再分析后表述为绝经近期启动MHT有降低冠心病风险的趋势4。从研究设计上WHl是随机对照研究，应该是最高级别的研究（A级证据），但由于上述的种种原因，从2010年以来，多个研究机构将其降级为B级证据5。通过近10年对WHI研究的再分析，认为个体的病理生理状态（如有无心血管危险因素）、年龄、绝经年限、治疗的持续时间等与MHT的某些结局之间可能存在相互作用6。一项称为窗口期的理论逐渐形成，认为MHT应尽早开始，在治疗窗口期即60岁以前、绝经10年以内启动具有较大益处；但如果早期未用而到年龄偏大才开始使
8、用，将不再具有多种益处，甚至可能增加某些风险。另一个重要的进展是关于药物的选择，尤其是孕激素的选择。不同的药物其利弊风险不同，不可以把一种药物的影响外推到所有药物上。乳腺癌风险可能与孕激素更相关，当与全身雌激素联合应用时，不同孕激素的潜在代谢不良影响、认知影响或相关的乳腺癌风险不同。天然或接近天然的孕激素对乳腺更安全7。2.2丹麦骨质疏松症预防研究（DOPS）8这是一项在丹麦进行的多中心、开放、随机对照试验。研究目的是长期MHT对绝经近期启动MHT的妇女心血管结局的影响。纳入的对象是4558岁、停经324个月、或有绝经相关症状伴血卵巢刺激素（FSH）升高的有子宫妇女，或者4552岁伴血FSH升
9、高的无子宫妇女。该研究的样本量并不大才1006例。但该研究的可贵之处包括:（1）针对的是绝经近期启动MHT的妇女,符合临床实践，同时也是对窗口期理论的直接验证。（2）研究期限长，其中随机对照部分已经长达10年,随诊长达16年。（3）研究完成的质量高，在整个研究期间，仅1例失访。（4）很好地回答了大家关心的问题：MHT显著减少了上述妇女的总体死亡、心衰或心肌梗死率，同时并不增加乳腺癌或中风发生率。正是由于上述优势，丹麦的DOPS研究从发表以来在绝经领域得到了充分的重视。2. 3欧洲主动监测HRT研究（EuropeanactivesurveillancestudyofwomentakingHRTz
10、EURAS-HRT）9这是由欧洲卫生当局发起的研究，本质上是药物的上市后研究，旨在观察一种全新的连续联合MHT产品安今益（雌二醇+屈螺酮的复方制剂）的安全性。该研究由拜耳公司出资支持，但是不附加任何条件，由独立的安全监督机构以及顾问委员会监管。该研究的设计是前瞻、对照、非干预性、主动检测,在欧洲7国开展（奥地利、比利时、德国、意大利、荷兰、西班牙、土耳其）。研究安今益与其他连续联合MHT产品（ccHRT）.其他非连续联合的口服HRT（序贯HRT或单雌）、非口服HRT（贴剂，膏剂）这几种用药方案的严重不良事件发生率，尤其是心血管结局。该研究入组从2002年4月开始，于2009年12月结束。总观察
11、例数30597例，其中安今益组10043例,其他ccHRT组13384例，其他非连续联合的口服组4113例，非口服组3057例。该研究的结果尚未正式发表，但已经在数个国际会议中进行了口头报告。总体结论是安今益组与其他ccHRT组相比，心肌梗死和卒中的发生率低，静脉血栓的风险无差异，需启动降压治疗的比例显著降低。该研究说明了含新型孕激素屈螺酮的MHT方案的安全性。更具体的数据还期待于正式文章的发表。与WHl不同的是,EURAS-HRt并不干预临床处理,只中国实用妇科与产科杂志2014年1月第30卷第1期39是将临床中的各种资料主动收集，因此观察的是临床的实际情况。该研究的研究对象平均年龄52岁，
12、绝大多数是绝经近期、有MHT适应证的患者,所有研究对象都是初次用药。样本量较大，在后WHI时代是样本量最大的一项研究。另一个可贵之处在于研究完成的质量好，失访率低(仅2.8%),与WHI研究动辄40%50%的失访率有天壤之别。但也有其局限性,因是观察性研究，不可避免选择偏倚；未设不用药的对照组，不了解人群本身的发病情况。3. 4其他正在进行的研究ELITE(EarlyversusLateInterventionTriaIwithEstradiol)和KEEPS(KronosEarlyEstrogenPreventionStudy)是2项正在进行中的RCT研究,拟验证HRT的窗口期理论，将在不久
13、的将来报告结果。3目前关于MHT的主要观点2013年对于绝经领域来说是非常重要的一年。中华医学会妇产科学分会绝经学组在2009版中国指南的基础上进行了指南更新10-11。WHI后美国与欧洲在MHT领域曾经有过比较大的分歧12-13,但从2012底到2013年年初，在国际绝经学会(IMS)的组织下，国际上绝经领域的各主要团体进行了充分交流，达成共识，并在数个杂志上同步发表1。2013年IMS又再次更新了其指南14。总体上目前对于MHT的主要评价已经都达成了共识。目前对于MHT的主要观点简述如下。4. 1关于总体评价总体的获益对于60岁或绝经10年内的女性，MHT益处大于风险。具体来讲，对于任何年
14、龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法；对于60岁或绝经10年内有骨折高危因素的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折;对于60岁和绝经10年之内女性，单独应用雌激素可降低冠心病发病率和全因死亡率,但雌孕激素联合证据尚不足。3.2 关于副反应口服MHT增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险，但对于60岁的女性，发生上述两种情况的绝对危险低，均属于罕见级别；经皮MHT的静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险较低。50岁以上的女性，其MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。所增加的乳腺癌患病风险主要与雌激素应用时配伍的孕激素有关，并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低，并且在停止用药后乳腺癌发生风险会下降。3.3 关于药物应用MHT应个体化，需从女性生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行考虑（如年龄、绝经年限，以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳腺癌的风险）；用药剂量和持续时间应该与治疗目标和安全性相一致，并应个体化。对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少应持续至自然绝经的平均年龄。对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部的低剂量雌激素治疗。单用雌激素的全身用药仅适用于已行子宫切除的女性，有子宫的女性MHT须加用孕激素。
