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1、2022卵巢畸胎瘤相关抗N甲基D天冬氨酸受体脑炎的临床诊治中国专家共识(最全版)卵巢畸胎瘤(ovarianteratomas,OT)是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤(ovariangermcelltumors,GCTs),抗N-甲基D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-AspartateReceptor,NMDAR)脑炎是OT罕见的并发症之一，属于自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)的一种，是OT引起的副肿瘤神经综合征(paraneoplasticneurologicalsyndromes,PNS)的最常见类型。2007年首次发现了抗NMDAR抗体并报道了抗NMDA
2、R脑炎(NMDARantibodyencephalitis,NMDARE)OT之间的相关性1自2010年国内引入并建立抗NMDAR抗体诊断试验并报道首例NMDARE以来2,随着AE相关自身抗体检测技术的开展，临床确诊的病例数也随之逐渐增加3-60NMDARE的临床特征是急性或亚急性(3个月内)的近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常。患者通常因首发神经和精神症状而就诊于神经内科，经抗NMDAR抗体检测阳性而确诊。因女性NMDARE患者常伴有OT,故常需转至妇科手术，及时手术切除者预后良好。准确诊断并及早治疗与良好预后相关；漏诊者少数留有后遗症，重症者可死亡，亟需引起妇科医生的重视。由于临床表现复
3、杂，妇科医生对NMDARE认识仍不足，缺乏诊治经验；且目前OT引发的NMDARE多为病例报告或病例系列研究，循证医学证据不足，临床缺乏相应的指南或共识，故中国医师协会妇产科医师分会有关专家制定了我国妇产科领域关于OT相关NMDARE的诊治共识，以指导临床诊疗规范化。本共识推荐级别及其代表意义见表Ie表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义-基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类基于高级别证据，专家意见基本一致;或基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧1定义脑炎(encephalitis)
4、是由多种病因引起的脑部炎症，即脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。NMDARE是AE的最常见类型，其特征是复杂的神经精神综合征和脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）中存在针对神经元表面NMDARGIuNl亚单位的抗体，特征性临床表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎。OT是1845岁的青年女性NMDARE患者合并肿瘤中最常见的类型，NMDARE是OT引起的PNS的最常见类型7-80推荐意见：OT是青年女性NMDARE患者合并肿瘤中最常见的类型，NMDARE是OT引起的PNS的
5、最常见类型（推荐级别1类2流行病学世界范围内脑炎的发病率约为（510）/10万，其中AE约占20%30%AE中以NMDARE最为常见，约占AE总数的80%90NMDARE常见于儿童和青少年，大约81%为女性。有研究分析了501例NMDARE患者,发现38%患者合并肿瘤,其中94%为OT,2%为卵巢外畸胎瘤10L一项对432例NMDARE病例报告的系统评价显示，在293例女性患者中，68例（23%）被确诊OT110一项中国大陆最大的单中心前瞻性队列研究结果显示，108例女性NMDARE患者中，29例（26.9%）经病理证实为OT12o另外一项分析汇总了国内110例卵巢肿瘤合并NMDARE患者的临
6、床资料中,术后病理示97.8%为OT130关于OT患者NMDARE的发病率14,一项日本单中心回顾性研究跨度9年涉及343例OTr结果发现6例（1.7%）出现NMDARE15;另一项以色列回顾性队列研究跨度12年涉及233例卵巢成熟畸胎瘤，结果发现2例（0.86%）NMDARE16;国内一项单中心研究调查168例OT,其中14例（8.3%）合并NMDARE170推荐意见：NMDARE合并肿瘤者大多数为OT,但OT患者NMDARE的发病率却很低（推荐级别1类3病理特征OT是指向体细胞群分化的肿瘤，通常包括来源于外胚层、内胚层和中胚层的细胞群。病理类型分为成熟卵巢畸胎瘤（matureovarian
7、teratomas,MOTs）、MOTs恶性转化（MOTswithmalignanttransformation未成熟卵巢畸胎瘤（immatureovarianteratomas,IOTs）和单一胚层高度特异性卵巢畸胎瘤（monodermalhighlyspecializedovarianteratomas）,如卵巢甲状腺肿（strumaovarii其中MOTs最常见180并发NMDARE的OT的组织病理学尚未完全阐明，目前有限的研究集中在免疫细胞群和神经胶质组织的改变上14oNMDARE最常见合并单侧MOTs肉眼下与非NMDARE患者相比,MOTs的体积更/N19,IOTs比MOTs体积显著
8、增大18l200OT镜下神经组织的出现频率更高，神经胶质组织内或周围存在淋巴细胞（B细胞、T细胞、成熟树突状细胞）的聚集19,21,更频繁地观察到异型神经元聚集体22-23o同时，也有研究发现人类白细胞抗原（HLA）-A和HLA-DRBl水平显著升高24,组织病理学特征或表达仍有待进一步研究。推荐意见：NMDARE患者肉眼观MOTs的体积更小，IOTS比MoTS体积显著增大。镜下神经组织的出现频率更高，神经胶质组织内或周围存在淋巴细胞（B细胞、T细胞、成熟树突状细胞）的聚集，见异型神经元聚集体（推荐级别2B类4病因及发病机制NMDARE有两个已确认的发病诱因：其一是肿瘤，与多种肿瘤有关，常见如
9、OT;罕见的有纵隔畸胎瘤（mediastinalteratoma小细胞肺癌（smallcelllungcancerrSCLC）和卵巢囊腺纤维瘤（ovarianCystadenofibroma）;其二是病毒感染，如单纯疱疹病毒感染中枢神经系统（CNS）后再发脑炎。OT相关NMDARE的病因及发病机制尚不明确，可能由于OT来源于多胚层细胞群，畸胎瘤的成分中存在神经胶质组织以及神经胶质组织和淋巴滤泡的聚集体；存在不规则细胞形状和巨核异型神经元。异型神经元表达抗原，加上神经元持续自身免疫损伤导致神经胶质组织触发或维持免疫反应。畸胎瘤内三级淋巴结构和传统二级淋巴器官（颈部淋巴结）中活跃的生发中心产生NM
10、DAR自身抗体25,最终由免疫细胞产生的抗NMDAR自身抗体到达中枢神经系统（CNS）并穿过血脑屏障进入脑脊液，导致抗体介导的神经元损伤18o推荐意见：畸胎瘤成分中神经组织触发或维持免疫反应产生的抗NMDAR抗体到达CNS并穿过血脑屏障引起脑炎（推荐级别3类5临床表现5.1 NMDARE相关表现5.1.1 一般特点（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）亚急性或急性起病，一般在2周至数周内症状达高峰。（3）可有发热和头痛等前驱症状。（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。（5）CNS局灶性损害的症状，
11、例如复视、共济失调等7,26o5.1.2 前驱症状发热、头痛是最常见的前驱症状。5.1.3 典型症状表现多样。常为精神行为异常、认知障碍、近事记忆障碍、癫痫发作、语言障碍、运动障碍、不自主运动、意识障碍、自主神经功能障碍等。60.9%合并卵巢肿瘤的NMDARE患者以精神行为异常为首发症状,也是最常见的表现特征,包括焦虑、妄想、狂躁、紧张等13o不自主运动包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过彳吃口中枢性低通气等。5.1.4 其他症状（1）睡眠障碍：包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度
12、睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。（2）CNS局灶性损害：可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。表现为头痛、精神状态改变、癫痫发作、语言功能障碍、需要换气的呼吸抑制等。5.2 OT相关表现OT无特异性临床表现。MoTS通常在体检时偶然发现，当肿瘤增大时，可能会出现蒂扭转、破裂等并发症，导致突然发作的下腹痛伴恶心、呕吐，甚至休克。而IOTs由于生长快、体积大，部分患者因腹胀、自觉扪及腹部包块而就诊；同时，肿瘤易突破包膜，引起自发性破裂，表现为急腹症。OT相关NMDARE患者中，OT的确诊通常与OT本身的相关表现无关，仅因为合并有脑炎症状而行进一步检查时被发现12,230推荐意见：NMD
13、ARE患者通常因首发神经和精神症状而就诊于神经内科,OT通常无特异性临床症状，在经过全身肿瘤筛查时被意外发现（推荐级别2A类16辅助检查6.1 脑脊液检查腰椎穿刺压力正常或者升高，超过30cmH2O(ICmH20=0.098kPa)者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过IOOXlO6/L;脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性；脑脊液抗NMDAR抗体阳性。6.2 脑电图检查多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波。异常刷是NMDARE特异性脑电图表现，多见于重症患者。6.3 影像学检查6.3.1 头颅MRI70%的患者MRI正常
14、或无特异性病灶90可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶27,病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点大脑白质或者脑干受累。6.3.2 头部正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)PET对头部MRI阴性的NMDARE患者有诊断意义，且能够同时筛查肿瘤。可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。不同病因的NMDARE有不同的类型：对称性代谢异常改变可能是肿瘤性与病毒性NMDARE的鉴别特征之一2806.4 OT筛查6.4.1 妇科盆腔超声超声通常是首选
15、的筛查方法，具有费用低、检查时间短、对病情严重的患者检查方便等优点。MOTs通常有以下特征：脂质和毛发组成者呈面团征；脂质和液体成分多者呈脂液水层征；囊壁有结节者结节后方伴有声影；有大量毛发者呈线征；以脂质为主要成分者呈星花征；多成分的肿瘤呈紊乱的迹象。IoTS为囊实性混合肿块,呈钙化样23,29o6.4.2 腹部和盆腔CT或MRl超声不确定的肿瘤可以通过CT或MRI进一步评估300与非NMDARE相比，NMDARE患者的畸胎瘤体积更小，牙齿、钙化的频率更低，脂肪成分所占比例更小310由于费用高、检查时间长、需要移动患者，故不适宜病情严重和需要机械通气的患者12L由于微小OT容易漏诊，并且OT
16、也可在NMDARE数年后再发生，因此需对NMDARE患者进行长期定期的肿瘤影像学筛查，而对无神经精神症状的OT患者不需要常规筛查自身抗体320畸胎瘤常见部位除卵巢外,还有卵巢外的可能性,如头部、颈部、甲状腺和纵隔，已有纵隔畸胎瘤33-35和输卵管畸胎瘤36-37引起NMDARE的报道。因此，在重症、长期和复发的患者中,除盆腔外，还需进行全身其他部位的CT或MRl等影像学检查，所有NMDARE必须尽早开始进行全身肿瘤筛查。推荐意见：对NMDARE患者,需要长期定期进行肿瘤影像学筛查，而对无神经精神症状的OT患者不需要常规筛查自身抗体（推荐级别2A类）7诊断标准NMDARE的诊断标准根据2017年
17、中国自身免疫性脑炎诊治专家共识，其来自于2016年发表于LancetNeurol的自身免疫性脑炎的临床诊断方法8,38,将临床表现与脑脊液抗NMDAR抗体阳性作为主要的确诊条件。确诊NMDARE需要符合以下3个条件：（1）下列6项主要症状中的1项或者多项：精神行为异常或者认知障碍；言语障碍；癫痫发作；运动障碍/不自主运动；意识水平下降；自主神经功能障碍或者中枢性低通气。（2）抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液细胞免疫荧光法（cell-basedassay,CBA）抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性外，还需要采用组织免疫荧光法（tissue-basedassay,TBA）与
18、培养神经元进行间接免疫荧光法（indirectimmunofluorescence,F）予以最终确认，且低滴度的血清阳性（1：10）不具有确诊意义。（3）合理地排除其他病因。OT相关NMDARE患者通常无OT相关临床表现,而通过影像学检查发现并诊断OT120推荐意见：NMDARE的诊断需要综合临床表现、脑脊液检测、神经影像学和神经电生理学改变,以神经系统的典型症状伴抗NMDAR抗体阳性为确诊依据。OT相关NMDARE通常无OT相关临床表现，而通过影像学检查发现并诊断OT（推荐级别2A类8鉴别诊断脑炎的病因很多，可分为感染性（直接或间接）因素和非感染性因素39-400所有脑炎病因中感染性因素占8
19、0%41r大多数是病毒感染；非感染性因素中，AE占据重要位置。然而，由于目前病原体检测的不确定性，尤其是病毒核酸检测的不足，大多数脑炎病因仍然未知42o对病因未明的脑炎，当抗神经元抗体谱系检测阴性时，AE的可能性降低，有必要进一步排查感染性因素，对诊断抗体阴性AE”需要非常慎重430OT相关NMDARE需要与其他类型的AE及PNS相鉴别，主要根据肿瘤筛查及自身抗体的检测结果进行鉴别。此外，还需要与感染性脑炎（细菌、真菌和寄生虫感染、阮病毒病等以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病代谢性与中毒性脑病（Wernicke脑病、肝性脑病和中毒性脑病I桥本脑病、原发性CNS肿瘤、遗传性疾病、
20、神经系统变性病等相鉴别。推荐意见：OT相关NMDARE需要与其他类型的AE及PNS相鉴别，主要根据肿瘤筛查及自身抗体的检测结果进行鉴别（推荐级别2A类19治疗NMDARE的治疗包括肿瘤治疗、免疫病因治疗与对症治疗（对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗和康复治疗OT的早期手术切除可以改善预后并减少复发，手术和免疫治疗是OT相关NMDARE最重要的管理程序14o9.1 手术治疗NMDARE患者一经发现OTf应尽快予以切除；及时发现及切除会显著改善预后10,22。回顾性研究显示，副肿瘤性NMDARE患者的临床表现更为严重，需要更多的机械通气和重症监护22;急性发病时OT患者的改良RANKIN量表
21、（mRS）平均评分高于无OT患者12,选择卵巢切除术患者的mRS平均评分高于选择畸胎瘤切除术患者6,卵巢切除术患者的预后好于畸胎瘤切除术患者13o关于手术，选择卵巢切除术还是畸胎瘤切除术目前尚存争议，病情严重者往往更倾向选择输卵管卵巢切除术(salpingo-oophorectomy)zUIT种手术方式的选择可作为参考。9.1.1 卵巢畸胎瘤切除术(ovarianteratomaresection)适用于：(1)单侧OT,轻症患者。(2)单侧OT,未生育的重症患者,家属要求保留卵巢。(3)双侧OT,未生育和(或)年轻患者。9.1.2 单侧输卵管卵巢切除术(unilateralsalpingo-
22、oophorectomy)适用于：(D单侧OT,年龄超过40岁患者。(2)单侧OT,重症患者。9.1.3 双侧输卵管卵巢切除术(bilateralsalpingo-oophorectomy)适用于：(D双侧OT,重症患者，有卵巢冻存等保育条件者。(2)OT切除及免疫治疗后，病情未见好转、可能危及生命的重症患者44o对于微小OT,术中肿瘤定位非常重要，可以行经阴道超声来准确定位W瘤，进行OT切除术；也可以采用部分卵巢切除术的方案,从畸胎瘤最可能的位置开始对卵巢进行部分切除，这也可以作为单侧或双侧输卵管卵巢切除术的可能替代方案37o对于没有检测到OT的NMDARE患者,不建议进行预防性卵巢切除术。
23、然而对于患有严重神经系统受累且经证实对一线和二线免疫疗法缺乏反应时间超过23个月的患者，在仔细权衡利弊后，也可能会考虑行卵巢切除术14,45,建议进行医学伦理咨询。由于腹腔镜手术的侵袭性比开腹手术小，如果OT不能通过各种影像学检查来检测，诊断性腹腔镜探查及活检可能是一种可接受的治疗策略，但仍存在遗漏隐匿性畸胎瘤可能，术中可以结合经阴道超声来提高OT的检测率。腹腔镜手术可以缩短手术时间和减少创伤；即使脑炎导致患者长时间卧床，也可以降低术后肠粘连、肠梗阻等并发症的发生率。对于IOTS,除了手术和免疫治疗以外，应由妇科肿瘤医生进行化疗等抗肿瘤治疗。手术注意事项46:（1）告知单侧或部分卵巢切除术的风
24、险和益处,建立有效的知情同意程序。（2）告知失去双侧卵巢会严重影响生殖、心血管和骨骼健康。由于这些患者精神状态异常，缺乏知情同意能力，必要时行医学伦理咨询。（3）选择双侧卵巢切除患者往往病情严重，有条件者推荐卵巢组织冻存保育。手术时机：虽然手术在发病时、复发时、康复后3个阶段均可以选择，但是OT可产生NRlIgG,如果畸胎瘤切除延迟，持续的抗原呈递会使患者对随后的畸胎瘤切除无反应，免疫治疗无效。有研究显示，畸胎瘤切除延迟超过1个月与不良预后相关47o因此，早期发现及尽早手术切除OT对NMDARE的治疗安全有效12,480严重的全身性和神经系统并发症不应被视为手术禁忌证12,490针对重症患者，
25、同样需要尽早手术切除肿瘤同时需要麻醉科、ICU和神经内科等多学科的参与。9.2 免疫治疗(immunotherapy,IT)免疫治疗分为一线(first-line二线(second-line)和长程(maintenance)免疫治疗。一线免疫治疗包括皮质类固醇激素(corticosteroids,CS1静脉注射免疫球蛋白(IVimmunoglobulin,IVIG)和血浆置换(plasmaexchange,PLEX)二线免疫治疗包括利妥昔单抗(rituximab,RTX)与环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC),主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者及重症患者。长程免疫治疗包括吗替麦
26、考酚酯(mycophenolatemofetilfMMF)与硫嘤瞟岭等,主要用于复发的患者，也可以用于一线免疫治疗效果不佳和未发现肿瘤的患者7,50o9.2.1 皮质类固醇激素皮质类固醇激素是首选的药物，静脉注射疗效优于口服,一般采用静脉注射甲基泼尼松龙(IVmethylprednisolone,IVMP)冲击治疗；对于轻症患者，可以直接采用口服泼尼松(Oralprednisone,OPX在发病的最初几个月,尤其在资源有限的情况下，使用CS可持续36个月，在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。9.2.2 静脉注射免疫球蛋白对于重症患者，建议与CS联合给药,重症和复发患者建
27、议重复或者多轮使用。9.2.3 血浆置换可与激素联合使用，尤其当糖皮质激素禁忌或无效时，PLEX（每隔1天1次，进行5-10次）是急性免疫调节的有效选择。在一项小型回顾性研究中同时使用糖皮质激素和PLEX治疗的NMDARE患者的mRS评分改善比单独使用糖皮质激素治疗的患者更好，为严重或暴发性表现的患者提供了一种潜在的、更快的免疫调节方法51oPLEX的主要风险包括出血风险增加、容量变化（在自主神经功能障碍患者中可能存在风险I此外，PLEX不适合易激惹无法配合的患者52o9.2.4 静脉注射利妥昔单抗根据外周血CDI9、CD20阳性的B细胞水平给药，至清除外周血CDl9、CD20细胞为止。如果一
28、线治疗无显著效果，可以在其后12周使用利妥昔单抗。国外采用利妥昔单抗的比例在50%以上，国内仅为05.5%53o国内探讨低剂量的利妥昔单抗治疗NMDARE的研究提示，低剂量利妥昔单抗治疗有效且具有较好的安全性540但在国内，该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患者的自主决定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良反应55o9.2.5 静脉注射环磷酰胺每次时间超过Ih,每4周1次。病情缓解后停用，最长用6个月。9.2.6 口服吗替麦考酚酯主要用于复发患者，也可用于一线免疫治疗效果不佳的患者以及未发现肿瘤的重症患者。9.3 癫痫症状的控制可选用广谱抗癫痫药物，例如丙戊酸钠、左乙拉
29、西坦、拉莫三嗪和托叱酯等。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达嘤仑肌肉注射；二线药物包括静脉用丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚与咪达嘤仑。丙泊酚可用于终止NMDARE患者难治性癫痫持续状态。恢复期一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。9.4 精神症状的控制可选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌咤醇和喽硫平等药物。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。推荐意见：对于NMDARE患者,建议通过肿瘤筛查,早期发现和尽早手术。治疗以肿瘤切除联合免疫治疗为主，神经精神症状的药物治疗为辅，同时需要麻醉科、ICU和神经内科等多学科的共
30、同参与（推荐级别2A类10预后OT相关NMDARE患者预后良好，约80%可部分或完全康复，少数病例会出现治疗延误和严重并发症甚至死亡。OT患者相比无OT的患者，神经精神症状更严重，但肿瘤切除后的长期预后较好12,早期诊断和治疗可改善患者的预后560文献报道，对于501例NMDARE患者经过肿瘤切除联合一线免疫治疗,53%患者可在发病后4周症状改善，97%在2年后可获得良好结局100推荐意见QT相关NMDARE患者肿瘤切除后的长期预后较好,早期诊断和治疗可改善患者的预后（推荐级别2A类11复发复发（relapse）指在症状好转或者稳定2个月以上重新出现症状，或者症状加重（mRS评分增加1分）o早
31、期OT切除有助于减少NMDARE的复发；发现肿瘤但未切除患者、未发现肿瘤患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高，可能导致免疫介导的神经症状复发12,57o对于复发患者，一致认为需要再次进行肿瘤筛查，且采取更积极、更长期的治疗方法，如二线IT和长程Fr（RTX或MMn推荐意见：OT患者肿瘤切除后的脑炎复发风险低；对于复发患者，需要再次进行肿瘤筛查（推荐级别2A类12随访定期筛查OT及随访间隔时间如下。12.1 脑炎恢复良好者对于青春期前女性，仅在诊断时进行OT筛查；对于青春期后女性，每年1次OT筛查，最多随访2年。12.2 脑炎长期未能恢复或复发者每年1次OT筛查或在复发时进行OT筛查,最多随访5年。13结语对于出现神经精神行为异常或在ICU出现意识障碍、中枢性低通气等NMDARE相关症状的女性患者，应及时进行妇科肿瘤筛查，请妇科医生会诊，做到对OT的早发现、早诊断、早治疗，以改善NMDARE患者的预后；另一方面，作为妇科医生，需警惕OT引发NMDARE的可能性，重视体积较小的OT的及时诊治58o一旦出现NMDARE相关症状，必须及时请神经内科医生会诊。
