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1、2022神经精神狼疮的治疗进展（全文）系统性红斑狼疮（SLE）是一种几乎可以影响所有器官的自身免疫性疾病，累及神经系统的SLE称为神经精神狼疮（NPSLE）。NPSLE是SLE患者发病和死亡的主要原因之一。其临床表现复杂，与非狼疮相关的神经精神事件常重叠，且现阶段学界对神经组织的了解有限，因此NPSLE潜在的发病机制仍未明确，管理优化受限。本文将综述NPSLE发病机制及其管理的最新进展，并探讨治疗的新思路和新方向1o该综述由北京协和医院风湿免疫科张上珠副主任医师等人近日发表于期刊J.CHn.Med.。NPSLE的发病机制NPSLE的发病机制复杂且不明确。现认为缺血和自身免疫介导的神经炎症通路是
2、导致NPSLE的两种主要且可能互补的发病机制（图1）o图1弥漫性NPSLE的发病机制缺血性通路抗磷脂（aPL）抗体、免疫复合物和补体激活介导的大、小血管缺血性损伤可导致局灶性（如中风）和弥漫性（如认知功能障碍）神经精神表现。其中aPL抗体在血管内血栓形成中起主导作用，也可能增加亚临床动脉粥样硬化的风险，导致脑缺血倾向。另外，补体激活与局灶性NPSLE、精神病和认知功能障碍相关。神经炎症通路自身免疫介导的神经炎症通路的补体激活、血脑屏障（BBB）通透性增加、神经元自身抗体鞘内迁移、促炎细胞因子的局部产生以及其他炎症介质均与大部分弥漫性神经精神表现相关，如精神病、心境障碍和认知功能障碍。NPSLE
3、的管理NPSLE发病机制复杂、确诊困难,并且缺乏相关临床试验，其管理极具挑战。目前NPSLE的治疗方案通常来源于观察性研究结果，或参考其他SLE亚型的治疗经验。因此，为更好地管理NPSLEf制定实用的治疗策略至关重要，以确定神经系统疾病的病因是SLE或非SLE,或两者兼有。2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）系统性红斑狼疮管理指南2指出，鉴别神经精神表现是否与SLE相关，需要结合神经影像学、脑脊液检测、风险因素（神经精神表现的类型、是否伴随SLE发病、患者年龄、神经系统外的狼疮活动表现、是否存在aPL抗体），并除外其他混杂因素。NPSLE的管理目标应满足两个标准，首先是对症治疗。2021A
4、PLAR共识声明：系统性红斑狼疮的管理3指出，对症治疗和消除加重因素，是治疗癫痫、抑郁和认知功能障碍等神经精神症状的重要措施。其次，应基于患者的发病机制主要与炎症还是缺血性通路相关来选择治疗（图2）。对症治疗-抗痛痫药-抗焦虑药-抗抑郁药情绪稳定剂-抗精神病药炎症通路精皮质激素环磷酰胺、硫嗖嗦玲、吗替麦考酚酯生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单杭、 Anifrolumab缺血性通路阿司匹林肝素、华法林新型口服抗凝剂/生物制剂？针对炎症通路的治疗糖皮质激素是NPSLE治疗的基石，尤其是与免疫-炎症发病机制相关的NPSLEo据报道，大剂量糖皮质激素单独或联合环磷酰胺、硫嘤瞟聆、吗替麦考酚酯治疗均有效。但
5、有证据表明，糖皮质激素的使用与SLE的器官损伤累积及精神症状有关，因此还需寻找替代药物。NPSLE治疗的优化缺乏高水平的临床证据，目前只有两种药物（口服泼尼松和静脉注射环磷酰胺）用于NPSLE临床试验，且均有积极结果。止匕外，口服环磷酰胺治疗6个月后，使用硫哩噤吟维持治疗效果较好。利妥昔单抗在试验中也呈现良好的疗效,但仍需进一步研究。2020中国系统性红阴狼疮诊疗指南4提出对重度NPSLE患者，建议首先进行激素冲击治疗，效果不佳时可加用环磷酰胺。重度NPSLE患者，大剂量甲泼尼龙冲击治疗联合静脉注射环磷酰胺可改善其精神症状，疗效优于单用甲泼尼龙冲击治疗。2021年APLAR共识声明还建议，利妥
6、昔单抗可考虑用于治疗炎症引起的难治性NPSLEo2019年EULAR指南中，若SLE危及脏器功能,而常规免疫抑制剂疗效不佳、不能耐受或存在禁忌时,可考虑应用利妥昔单抗，即对于严重的狼疮性肾炎、血液系统受累及神经精神性狼疮，利妥昔单抗可作为二线用药5。现认为NPSLE引起的脑缺血事件与aPL抗体有关。因此，NPSLE脑缺血的一级预防与降低血栓形成前风险有关。但目前的推荐治疗及治疗目标不一致。2021年APLAR共识声明指出，NPSLE患者有血栓形成，且aPL抗体阳性，需要进行抗凝治疗。血栓形成伴aPL抗体高危患者，使用维生素K拮抗剂优于口服抗凝剂。无论患者是否存在其他动脉粥样硬化的危险因素，低剂
7、量阿司匹林（75-100mgd）均可作为预防aPL抗体高危患者并发血栓形成的主要治疗。但此前一篇关于抗磷脂综合征（APS）一级预防的综述认为，目前的证据不支持有心血管危险因素的患者使用低剂量阿司匹林或华法林。并且，此类患者的国际标准化比值（INR）最佳目标不一致，APS患者推荐的INR目标为2.5-3.0;对于华法林治疗后血栓复发的患者，INR应保持在3.0-4.0o但在APS患者的对照试验中，低强度（目标INR2.0-3.0）和高强度（目标INR3.0）华法林治疗在预防血栓复发方面无明显差异。因此，需要更高质量的临床试验以解决此问题。目前的证据还不足以推荐直接使用新型口服抗凝剂来预防aPL抗
8、体介导的血栓栓塞事件。潜在的辅助治疗还包括抗疟药和他汀类药物，尤其是对于动脉血栓和静脉血栓复发的患者。他汀类药物可防止aPL抗体继发于内皮细胞活化，而抗疟药可预防SLE患者的血栓形成。NPSLE潜在的靶向治疗NPSLE的靶向治疗经验有限但基于目前对NPSLE发病机制的了解，相关动物模型中神经精神症状的减轻显示了靶向治疗的潜力（表1）。表INPSLE潜在的靶向治疗witmBw符任的G用机可MNPSLBe状，AM”向治疗BBB的中饮置正ImBeJ傻网”神翌第神徒状的迸忌mKMft:分别为c57l同小BlGWD742:iiKftMKMVMK活财怦动拓KD025:tmmMMPtnmn麻画皿？9水平、湿
9、沅闻懒剜典编击物与NPSIM在相关性，MMP力可，KEEaH与XFSLBIiFN-mMM在动中，狮皿&体小妙小收则粕关的舞。失，aAnifrnlnwiah在MRlM小以中便用Blm-I（BTB捌IGll）可M少巨9Ok并改多认知MRWipr小.伊到出EwbruifadbSIPMdM帙SIP小W漱团记忆和娴脚行力FtoeoHmod（felP5KWmArTMM*fM,小睢成分的送入WUXUEA;所序调modft理的小般质硒显示会我免发介导的通路下淘，包我Mm9IFN僧H*MRlrzhM苏WAGEMMMAGImftfrVIV小陡质MH活匕MUMMBALH/c/hMrTCTrWmWWiCSFlRflf
10、fiBNCSFIR在巨fflm小M3便中至关在MBI!pr小卧种PtQCSF国Vr号出晒降低内因子的表达，MRLZlprzhKGW2S80：CSF-UWNmtmmontwNOgONgRIMIHHK中的NOgoHU在NFSLE看中着升育NOgOWNgRIIm耐政丽修，IIfifiJ覆粉的峭MTwIPr小BlN090-66JAKHWHJAKm丽可-JLMftBTffT去包括国IFNB注:BBB:血脑屏障，MMPs:基质金属蛋白酶,IFN:干扰素，BTK:布鲁顿酪氨酸激酶，SlP:鞘氨醇-I-磷酸，ACE:血管紧张素转化酶，CSFlR:集落刺激因子1受体，Noga-a:神经突生长抑制剂a,JAK:Janus激酶结论SLE患者的神经精神事件常见且具有异质性，现对NPSLE及其临床管理的认识有限，目前的治疗大部分为经验性用药。未来，需要进一步探索与研究，以加强对NPSLE发病机制的了解，提高诊断、预测和治疗NPSLE的能力。
