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1、2022胆源性肝脏疾病的治疗（全文）胆源性肝脏疾病指胆道系统病变引起肝损伤的一组疾病，是造成急性和慢性肝脏损伤不可忽视的原因，报道显示胆源性肝脏疾病比例较前有增加趋势，近年来越来越受到临床医生的重视。胆道系统包括肝内、外胆管和胆囊等，疾病涉及学科多，范围较广，部分患者不及时治疗会造成慢性化,甚至发展至肝硬化、肝衰竭，有的病变短期内不及时治疗可危及生命。所以早期给予规范治疗非常重要，可改善预后，延长患者生存期。一、胆源性肝脏疾病分类胆源性肝脏疾病可有多种分类方法。按解剖部位可分为肝内，肝外，肝内外；按病程可分为急性，慢性，慢性急性发作；按病因上可分为内科，外科；另外还可以按原发、继发，良性、恶性
2、等分类。目前多按解剖部位分类。1.累及肝内胆管：原发性胆汁性胆管炎，特发性成人胆管减少症，成人移植物抗宿主疾病，其他原因相关肝内胆管损伤（如药物、感染、缺血等），成人特发性胆管减少症及良性复发性或进行性家族性肝内胆汁淤积等。2 .累及肝外胆管：免疫球蛋白（Ig）G4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）;大胆管梗阻（胆管结石，新生物等），慢性炎症。胆囊：胆囊结石，胆囊炎等。3 .累积肝内外胆管：原发性硬化性胆管炎（PSC）,继发性硬化性胆管炎（感染、缺血、中毒、肿瘤、遗传、手术等导致的与PSC类似的继发性硬化性胆管炎），肝内外胆管结石，肿瘤等。二、我国胆源性肝脏疾病治疗现状1.治疗目标和原则：目
3、标为改善肝脏功能，缓解症状，阻止或延缓疾病进展。治疗原则为早发现，早治疗，包括对因治疗、对症治疗、并发症及合并症治疗。其中对因治疗最为重要，如手术或经内镜取结石或手术切除肿瘤解除梗阻，激素治疗G4相关性胆管炎，药物所致胆管损伤需停用可疑药物等。对于无法对因治疗、患者已发展至肝硬化失代偿、肝衰竭患者,手术禁忌证患者等，给予对症、支持治疗，包括保肝，营养支持，保持酸碱平衡，纠正电解质紊乱，肠道菌群调整等对症治疗。并发症如对于并发感染患者，需积极抗感染。对于肝病晚期患者需预防上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征等，达到肝移植指征患者积极评估肝移植。对于存在长期胆汁淤积患者，需注意针对乏力、瘙痒、眼干、
4、口干，骨质疏松等合并症的治疗。2 .相关指南（共识）发布与更新：近年来对于胆源性肝脏疾病的诊治指南进行更新，如原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南（2021）胆汁淤积性肝病管理指南（2021）急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2021版）原发性肝癌诊疗指南（2022年版）肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗（2019年版）等。3 .治疗方案：（1）药物治疗：1）抑制胆汁酸合成药物：熊去氧胆酸（UDCA）:UDCA的作用机制是多方面的，包括利胆、细胞保护、抗炎和免疫调节特性，已经广泛用于各种类型的胆汁淤积性肝病治疗，U
5、DCA是治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的一线药物，UDCA（1315mgkg-ld-l）可以改善PBC患者生物化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期。UDCA还可用于治疗妊娠肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后淤胆、药物性胆汁淤积、家族性肝内胆汁淤积症和Alagille综合征等。UDCA一般剂量为10-15mgkg-ld-l,Byler病,囊性肝纤维化剂量为20-25mgkg-ld-loUDCA用于治疗药物所致胆汁淤积有助于缩短药物性胆汁淤积的时间。UDCA治疗PSC存在争议，荟萃分析结果也显示UDCA虽然可以改善患者的肝脏生物化学指标，但不能提高患者长期预后。一项多中心随机对照试验研究
6、结果显示nor-DCA可以以剂量依赖方式降低PSC患者的碱性磷酸酶,安全性好,其长期临床获益有待进一步研究确定。奥贝胆酸（OCA）:为选择性法尼醇X受体激动剂，可抑制胆酸合成限速酶基因的表达从而抑制胆汁酸合成，并促进胆汁酸的代谢和转化，主要用于对UDCA应答不佳PBC患者的治疗，OCA是目前被欧美国家批准治疗的PBC二线药物，口服510mg/d,OCA的主要不良反应为瘙痒和乏力。但有病例报道显示OCA可导致严重肝脏失代偿。我国指南提示对于目前或既往有肝硬化失代偿事件（腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血凝血功能异常及持续性血小板减少者，禁用0CA。代偿期肝硬化患者使用OCA,需严密监测疾病变
7、化。贝特类药物：为过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂，过氧化物酶体增殖物活化受体激活后可通过抑制胆汁酸合成酶CYP7A1的表达抑制胆汁酸合成，也可通过上调胆汁酸转运体多耐药蛋白3表达增加胆汁的排泌。包括非诺贝特及苯扎贝特，口服非诺贝特160200mg/d或苯扎贝特40Omg/d。最常见的不良事件是胃肠道和肌肉骨骼系统。与UDCA单一疗法相比，UDCA联合贝特类药物治疗患者的转氨酶和血清肌酊升高更常见。2）糖皮质激素：主要适用于IgG4-SC治疗，我国指南推荐IgG4-SC患者口服糖皮质激素（相当于泼尼松30-40mg/d）24周用于诱导缓解治疗。诱导缓解后应逐渐减量,但需要维持治疗，糖皮质激素维
8、持剂量应相当于泼尼松龙5-10mg/d,维持治疗3年后，若病情稳定，可考虑减停，长期小剂量维持治疗可减少复发风险。对于不合并自身免疫性胰腺炎（AIP）和/或没有其他器官受累的难以确诊的IgG4-SC患者，可以进行诊断性糖皮质激素试验治疗。诊断性糖皮质激素试验治疗也适用于血清IgG4水平升高且胆管造影结果提示IgG4-SC的患者，治疗1周或2周后通过ERCP/MRCP影像学来评估疗效。如没有改善，应建议重新评估患者的诊断。糖皮质激素在胆汁淤积性药物性肝损伤中的应用仍存在争议。从临床角度看，尽管少数病例报道显示糖皮质激素治疗有效，但目前仍缺乏糖皮质激素治疗胆汁淤积性用L损伤的随机对照研究，至少糖皮
9、质激素治疗对药物诱导的胆管缺失综合征无效。我国药物性肝损伤诊疗指南指出，糖皮质激素对药物性肝损伤导致的慢性胆汁淤积疗效，尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生物化学指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。3）抗菌药物：对胆道感染治疗，除解除梗阻原因、充分的胆道引流外，抗感染治疗也是治疗的重要组成部分，需根据细菌培养及药敏试验结果选用敏感药物。根据全国细菌耐药监测网2014年至2019年胆汁细菌耐药监测数据显示胆道感染的细菌菌群分布以革兰阴性菌为主，约占70%,前5位是依次为大肠埃希菌（30.9%肺炎克雷伯菌（
10、12.7%屎肠球菌（10.1%粪肠球菌（8.6%X铜绿假单胞菌（4.9%）;革兰阳性菌约占30%,以肠球菌属为主。2014年至2019年监测结果显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对第三代头抱菌素及喽诺酮类抗菌药物有较高的耐药率；铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯呈现较高耐药率；肠球菌属也出现了对万古霉素、替考拉宁和利奈嘤胺耐药的菌株。胆道感染通常合并厌氧菌感染。因此，在药敏试验结果未出来前，经验性用药时尽量使用广谱抗革兰阴性菌药物，同时联合抗厌氧菌药物，应注意避免选用喽诺酮等临床耐药率较高的药物，警惕多重耐药感染。我国指南建议依据抗菌药物代谢及效应动力学特点，选择具有高胆汁穿透率的抗菌药物，如头
11、泡哌酮/舒巴坦、替加环素等，保证药物在胆汁中达到足够的浓度。也有一些抗菌药物治疗PSC的临床研究，包括万古霉素、利福昔明等，荟萃分析结果显示万古霉素可能对PSC患者有益，利福昔明则疗效不明显。4)抗肿瘤药物：对于胆道恶性肿瘤，虽然手切除是唯一治愈手段，但早期较难被发现，只有少数患者可完成根治性切除。大多数患者确诊时已处于晚期，不适合手术或肝移植。Valle等报道证实了吉西他滨联合顺柏方案在进展期胆道肿瘤中的优势，成为胆道肿瘤标准一线化学治疗。另外美国食品药品监督管理局批准的首款用于治疗晚期胆管癌患者的分子靶向FGFR2抑制剂培米替尼(Pemigatinib),该药于2020年5月底在美国正式上
12、市。我国共识推荐培米替尼、分子靶向IDHl抑制剂艾伏尼布(ivosidenib)以及MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF抑制剂达拉非尼可用于晚期肝内胆管癌治疗。(2)非药物治疗：包括手术，腹腔镜，消化内镜，介入等，符合人工肝适应证可行人工肝治疗，有肝移植指征的进行肝移植评估。如胆总管结石行腹腔镜或ERCP内镜下取石；胆管显性狭窄，可以行内镜下球囊扩张或者短期支架置入进行胆管引流治疗等力干胆管结石外科治疗包括肝切除术、胆管取石术，胆管整形和/或胆肠吻合；肝内胆管癌肝切除术是首选治疗方法，不适合行肝切除的患者，优先推荐消融治疗等。上述治疗需掌握相关治疗指征。(3)综合治疗：对于有并发症疾病，如胆管结石
13、继发感染，需给予引流，抗感染，病情稳定后手术或经内镜取石；对于不能根治的疾病，如进展期胆道肿瘤，单一的诊疗手段效果有限，可以进行综合治疗如术后辅助治疗、晚期化学治疗、局部晚期新辅助治疗、靶向治疗和免疫治疗。综合治疗是根据病情不同程度及阶段制定合适治疗策略，将手术、局部及全身治疗等有机联合、序贯应用，利用多学科优势，延长患者生存时间。(4)治疗特点：胆源性肝脏疾病范围广，不同疾病特点不同，需注意以下特点：1)病情重，病情发展快，需紧急处理：如急性胆管炎，是普外科常见急腹症。急性胆管炎发病急，病死率高，2000年后仍达2.7%10.0%o重症胆管炎患者病死率可达20%30%。对于怀疑急性胆管炎的患
14、者，建议行血液培养，如进行胆道引流则需进行胆汁培养，早期应用抗菌药物。轻度和中度急性胆道感染应在诊断明确后6h内使用抗菌药物。重度急性胆道感染，通常合并感染性休克的表现，需在诊断明确1h内使用抗菌药物，以及时控制局部及全身炎症反应。目前公认治疗原则为早期进行胆管减压，如果引起胆管梗阻的原因需要手术处理，待病情好转后再进行病因治疗。重度急性胆管炎患者多数病情严重，应强调尽早行胆管引流，尽早行全身器官功能支持治疗，同时结合广谱抗菌药物治疗。待患者全身情况好转后二期再处理引起梗阻的病因。2)治疗时间长，恢复时间长：胆源性肝脏疾病中内科原因大都需长时间治疗，如PBC患者应长期口服UDCA(13-15m
15、gkg-ld-l)治疗，分次或1次服用，治疗过程中需动态监测体质量变化,并及时调整UDCA剂量，UDCA治疗6-12个月时进行生物化学应答评估。IgG4-SC治疗包括激素诱导治疗和维持治疗阶段，需要治疗3年以上。药物所致胆管损伤如及时发现，并停用损伤药物，部分可能恢复，但药物所致胆管损伤恢复较药物所致肝细胞损伤恢复慢，胆管损伤恢复需按月甚至年来计算。以RUCAM因果关系评估量表为例，如药物所致肝损伤属肝细胞型，停可疑药物后，丙氨酸转氨酶在峰值在8d下降50%,高度提示药物性肝损伤，30d内下降50%为提示药物性肝损伤；而对于胆汁淤积型患者停药后碱性磷酸酶（或总胆红素）峰值180d内下降250%
16、提示胆汁淤积型药物性肝损伤。可以看出，胆汁淤积型药物性肝损伤恢复时间明显长于肝细胞型。故胆源性肝损伤患者较肝细胞型损伤患者需较长损伤恢复时间，部分肝内固有胆管破坏几乎是不可修复的。胆道术后少数患者也存在黄疸恢复时间长的特点。故对此类病情病理特点及病理生理过程的理解，有助于对病情过程的认识。3）涉及学科广：胆源性肝损伤治疗涉及多学科，部分患者诊断时已出现并发症或合并症，也有患者是在慢性肝病或其他疾病基础上合并胆源性肝脏疾病，这给治疗带来很大困难，此时治疗需权衡利弊，根据不同病情进行多学科会诊，可能涉及科室包括肝病内科、肝胆外科、消化内科、肿瘤科、内镜室、介入科、影像科、病理科、感染科，重症监护室
17、（ICU）等，对于老年患者可能要涉及内分泌科，心内科等。三、问题及展望1.胆源性肝脏疾病缺少跨专业指南，基层医院对此病认识不足，缺少相应诊疗手段和措施。2 .UDCA生物化学应答不佳的PBC患者、尤其是已经出现肝硬化及肝硬化失代偿者，亟须安全、有效的二线治疗药物。胆管消失综合征患者缺乏科学有效治疗药物，PSC尚无有效的治疗药物。3 .临床中存在胆道梗阻患者解除胆道梗阻后肝功能仍反复异常,甚至加重，病因多样给治疗带来一定困难，少数患者出现胆道感染反复，多重耐药,病情较难恢复。4 .胆管癌虽然早期手术是有效方法，但多数发现时已进入晚期，需综合治疗。虽然目前综合治疗使患者生存期延长，但还不够理想。胆源性肝脏疾病包括范围广，加强指南的解读和宣讲，及时传达给临床医生科学、规范及先进的治疗理念对于治疗非常重要；另需加强机制研究,为临床治疗提供更多的理论依据。胆源性肝脏疾病发展不同阶段可能涉及多学科，需多学科联合诊治，使患者最大程度地获益。
