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1、子痫前期并发凝血机制障碍监测及处理主要内容凝血机制障碍与子痫前期的关系已经越来越受到关注，尤其是与早发型子痫前期的发生发展和并发严重并发症密切相关。1子痫前期与凝血机制障碍子痫前期为多因素致病,促凝和抗凝机制的失平衡是其发病机制的影响因素之一。复发性流产、胎盘早剥、胎儿生长受限(FGR)及某些自发性早产等胎盘功能障碍性疾病与凝血机制异常相关的易栓症(包括遗传性或获得性)有关。如抗凝血酶缺乏，蛋白s缺乏、蛋白C缺乏，LeidenV因子(factorVLeiden)A506G突变、亚甲荃四氢叶酸还原酶(MTHFR)中C677T突变导致血浆高半胱氨酸浓度的增加，抗磷脂综合征(APS)等等都被发现与某
2、些早发型子痫前期的发病相关。APS不仅仅是血栓栓塞性病变，更是微血管性病变。此外，HELLP综合征虽是子痫前期尤其是早发型子痫前期的多发的严重并发症，但早有研究揭示子痫前期、HELLP综合征及妊娠期急性脂肪肝可能共享相同的发病机制，临床可见伴发和不伴发子痫前期的HELLP综合征。研究也发现某些子痫前期伴发HELLP综合征与APS有关，尤其是暴发性APS(catastrophicAPS,CAPS,也称为AshersonfSsyndrome).其他与子痫前期发病相关的某些母体潜在因素也涉及到凝血机制障碍，例如脂质代谢和脂肪酸氧化代谢障碍，母体存在的其他自身免疫病及免疫系统相关疾病。血浆脂质和血浆脂
3、蛋白的质和量的异常改变导致的免疫失衡，以及氧化应激代谢产物堆积如脂质过氧化物、游离脂肪酸等细胞毒性物质。都可以引起血液异常高凝状态，促进血栓形成，进而参与子痫前期发病。2子痛前期凝血机制障碍的可能病理生理改变子痫前期在妊娠晚期高凝状态及潜在疾病引起凝血障碍基础之上,在多种致病因素作用下发生血管内皮细胞损伤，小动脉痉挛，引起血小板聚集、活化并且破坏和消耗增加，激活大量凝血因子,启动内、外源性凝血途径；胎盘功能障碍、绒毛破坏释放大量凝血活酶，进一步加重凝血功能障碍，呈慢性DIC状态。在胎盘早剥、产后出血等严重情况时，大量凝血因子被消耗，发生急性DIC,甚至多脏器功能损伤。3子痫前期凝血机制障碍的临
4、床表现特点子痫前期凝血机制障碍引起的临床表现复杂多变,从单纯的血小板减少,到尚处于代偿期高凝状态的HELLP综合征，直至失代偿期纤溶亢进,产后严重出血等一系列严重产科并发症。3.1 首发征兆多样性有些病例有轻微的临床表现，可能是消化系统方面的不适，有些是已经存在高血压前期血压130139/8189mmHg(lmmHg:0.133kPa)的表现，有些仅存在单纯的蛋白尿，有些已经存在轻度的子痫前期表现。还有些患者在表现明显的临床症状和体征之前，就已经出现相关实验室指标的异常。3.2 临床表现复杂性有些病例可以从极其轻微症状迅速进入严重阶段。而有些病例可以发现有渐进的进展过程。例如有些临床病例在出现
5、消化系统症状仅2d,而实验室检查尚在正常范围时，继天的实验室检查就可以表现出血小板或肝功能的明显异常。这并非突发型，不过是症状出现时间在前而实验室指标在后而已，对此临床的警觉性和密切监测至关重要。3.3 临床表现多型性3.3.1 子痫前期并发血小板减少部分重度子痫前期病例仅表现出血小板轻度下降。血小板下降可以始于妊娠早中期，虽在正常范围内但是呈现出进行性的下降趋势。血小板下降还可以在临床表现出现重度时开始下降,是重度子痫前期的表现形式和诊断标准之一。子痫前期者可以合并血小板减少而其他凝血机制相关检查尚在正常范围之内。3.3.2 子痫前期并发HELLP综合征HELLP综合征是重度子痫前期的严重并
6、发症之一。临床上也有在诊断了HELLP综合征后继之发现存在着高血压和蛋白尿等子痫前期表现。临床表现复杂且变化多样。发现的时间可在中孕期到产后数天的任何时期，可以延续到产后并呈加重变化，也可以在产后发作。首发临床表现多为消化系统和右上腹部症状，可以是腹胀和(或)腹痛，也可以是恶心、呕吐等类似消化不良表现，而右上腹部压痛或触痛是较典型表现。也可以有黄疸、头痛、全身出血倾向等，临床可见牙龈出血，肝脏实质内或被膜下梗死或出血，血尿，也有上消化道出血或便血,严重时可出现自发出血倾向，甚至DIC等。约21%55%的HELLP综合征会发生DICo对于存在APS的HELLP综合征，更易发生肝脏的梗死和(或)出
7、血坏死。目前采用的实验室诊断标准并不统一，2004年提出的诊断标准为：Q)微血管内溶血。外周血涂片可见破碎或变形红细胞，乳酸脱氢酶(LDH)600U/L,总胆红素20.5mol/L(2)肝酶异常。天冬氨酸转氨酶(AST)70U/L(3)血小板减少。血小板100X109/L。溶血、肝酶升高、低血小板3项指标中任1项或2项异常，未全部达到上述标准的称为部分性HELLP综合征。应与妊娠期特发性血小板减少、妊娠期急性脂肪肝(acutefattyliverofpregnancy,AFLP)x血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)、溶血性尿毒症
8、(haemolyticuremicsyndrome,HUS)等相鉴另(J。3.3.3 子痫前期并发DIC子痫前期引起的DIC多为慢性，临床可表现为轻微的微血管内溶血、胎盘梗死、FGR,以及肾功能不全等。发生胎盘早剥、产后出血等严重并发症时可出现急性DICo主要临床表现有出血、休克、栓塞和溶血，可以在尚无明显临床表现的情况下就已经显示出实验室检测指标的异常，有的则在尚未意识到的情况下已经进入凶险阶段。2007年国际血栓形成与止血法学会(ISTH)提出DIC诊断评分系统：PLT(100l09/L为0分，100x109/L为1分，50l09/L为2分）,纤维蛋白标志物升高（无为O分,中度升高为2分,
9、重度升高为3分），PT延长（3s为。分，3s但6s为1分，6s为2分），FIB（1.0gL为。分，L0g/L为1分）。如果评分5分符合DICo3.3.4 子痫前期合并产后出血子痫前期存在凝血机制障碍，本身即为产后出血的高危人群，在混合有产科出血因素的情况下将使情况变得更加复杂，容易发生产后严重出血。此时有效循环血量进一步下降，出现组织器官缺血、缺氧、酸中毒，血管内皮损伤，激活凝血系统或间接损伤血小板，进而诱发急性DICz严重者可引发多脏器受累。4子痫前期凝血机制障碍监控4.1 孕前潜在风险评估监测部分子痫前期患者在非孕期就已经存在潜在影响凝血机制的因素，所以应早在孕前的风险评估阶段监测。已知与
10、凝血机制障碍有关的子痫前期高风险因素包括：易栓症，复发性流产，既往曾有胎盘功能不良相关的妊娠并发症病史如FGRx不明原因胎死宫内、胎盘早剥等，自身免疫性疾病，氧化应激产物增多，血脂代谢异常等等。除检测血小板及凝血-抗凝-纤溶功能外，还应当注意监测易栓症以及自身免疫性疾病的筛查。尽管存在许多不同意见，但在2008年美国胸科医师协会（ACCP）颁布的第8版妊娠期间抗血栓药物应用指南中明确提出,对于重度子痫前期患者，尤其是复发，性重度子痫前期病例，应进行有关易栓症的筛查：对于有重度或复发性子痫前期或FGR的患者，应筛查抗磷脂抗体（APL）;有复发性流产的患者、既往曾有胎盘功能不良相关的妊娠并发症病史
11、的患者也应该进行APL监测；对于APS及系统性红斑狼疮(SLE)的患者，应于妊娠前测定APL的滴度及其他相应免疫指标。虽然现有资料对抗2-GPI抗体特异临床表现的研究还较少，但在2006年第11届国际APS专题研讨会(悉尼)制定的标准中，抗W-GPI抗体仍被列为APS的诊断标准之一。因此，对子痫前期病例易栓症的筛查中也应加入对2-GPI的检测。可疑其他自身免疫性疾病时，可以进行免疫抗体谱的全面检测，包括狼疮抗凝物(LA)、抗核抗体(ANA)、dsDNA,可提取性核抗原(ENA)谱等。应注重血脂检查，进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择性和预防性应用，包括血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(
12、TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C：)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A(ApoA),载脂蛋白B(APOB)等。对于存在甲状腺功能障碍者还要关注患者的糖代谢和脂代谢方面的检测。4.2 孕期高危人群监控若凝血机制监控未能在非孕期进行，早孕第一次检查时应当再仔细评估是否存在相关高风险因素，完善上述检查，并在妊娠期间连续动态监测。对于子痫前期发病高风险人群，注意母体-胎盘胎儿三方面的相互影响监控例如发现FGR或妊娠中晚期单纯性羊水过少、超声检查胎盘异常或脐血流异常应注意进行血小板、凝血-抗凝-纤溶功能、自身免疫抗体、血脂等相关指标监测和动态观察，并警惕子痫前期的发生。而对于任何一位在
13、任何孕期首次开始产前检查的孕妇都要进行潜在病理因素和风险的评估及分析。对于诊断为子痫前期尤其是早发型重度者应加强凝血-抗凝-纤溶机制的筛查和监控，连续动态监测实验室指标变化和密切观察患者的临床症状，具有早期实施干预的重要意义。4.3 凝血机制障碍监控常用的实验室筛查和监测的凝血相关指标有：PLT,纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶I(an-tithrombinIn,AT-I)sD-二聚体(D-D)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、自身免疫抗体和血脂等等。4.3.1 注重血小板的动态监测PLT是子痫前期凝血机制的重要检查指标，方
14、便易行，应作为凝血机制的首选检测指标。部分重度子痫前期病例仅出现轻度血小板计数减少。HELLP综合征时发生微血管性溶血，血小板破坏增多,PLT可出现明显降低；产后出血，以及发生急性DlC时，大量血小板被消耗，PLT将显著低于正常水平。对于出现PLT下降趋势或出现比基础水平降低超过50%,应当注意动态检查。对于有血小板异常增高的孕妇也要防止子痫前期的发生，并注意免疫系统疾病的筛查。4.3.2 关注纤维蛋白原双向变化FIB的含量与凝血酶活性有关，在血小板的聚集过程中起着重要作用。已有研究发现重度子痫前期病例FlB含量明显增加，在凝血功能亢进导致FIB大量消耗而肝脏生成不足时也可减少。发生急性DIC
15、时，大量FIB被消耗，可降低至1.5g/L,甚至血浆FIB无法检测到。当重度子痫前期患者FIB实验室检查虽在正常范围之内，但已经较正常晚期妊娠(36g/L)明显下降时，应提高警惕并进行动态复查，以及时发现凝血异常。当血浆FIB1.5g/L时有发生DIC的风险，FIBIg/L应考虑诊断DICo在FIB升高病例注意进行与高凝相关指标的检查及自身免疫抗体的检查。4.3.3 抗凝血酶In检测的预警意义AT-m是人体重要的抗凝物质，主要作用是抑制或灭活凝血因子及纤溶酶、血小板聚集。在存在胎盘功能障碍而临床症状表现不明显之前AT-In就有降0-5mg/Lz为诊断DIC的特异性指标之-OD-D动态监测也是抗
16、凝治疗疗效监测的重要指标。4.3.5 其他凝血指标的意义TT、PT、APTT:TT是了解受检血浆中是否含有足够量的FIB和FIB的结构是否正常、血液中病理性抗凝物质增多与否的筛选试验；PT反映血浆中凝血因子I、V、V、X水平，是外源性凝血系统较为敏感和常用的筛选实验；APTT能反映血浆凝血因子VnJX、X、XI水平，是内源性凝血系统较为敏感和常用的筛选实验。PT、TT、AP之中任何一项或几项异常延长，都提示凝血机制障碍，应进一步检查明确诊断。PT较正常对照延长3s,应考虑诊断DIQ抗凝治疗过程中也应动态观察，以判断疗效及指导抗凝剂的应用。4.3.6 自身抗体指标拓展临床视角对有反复妊娠丢失史的
17、患者进行APL的筛查。对于有重度或复发性子痫前期或FGR的患者，应筛查APL,另外既往曾有胎盘功能不良相关的妊娠并发症病史的患者也应该进行APL的监测。对于APS及SLE的患者，应于妊娠前测定APL的滴度及其他相应免疫指标。虽然B2-GPI具有特异性，但在1999年通过的国际分类诊断标准中，未纳入抗2-GPI抗体的检测。其他自身免疫抗体谱检测主要还是用于自身免疫性疾病的诊断和监测而非筛查，必要时可以考虑临床检查辅助诊断。4.3.7 血脂变化不容忽视血浆脂质和血浆脂蛋白的质和量的异常改变可以促进血栓形成，血脂异常还与子痫前期或（和）子痫的发病有关。对于易栓症和（或）高危妇女进行血脂检测有利于抗凝
18、剂和抗氧化剂的临床选择性和预防性应用。4.3.8 重视临床表型与实验室指标结合监测依据个案临床表型酌情开展相应的实验室指标的监测。例如对有上腹部疼痛及压痛、恶心呕吐者应当检测PLT.ALT、AST.LDH等，及早发现HELLP综合征；对于存在FGR者及早监测胎盘灌注问题和进行凝血及免疫相关指标检查等。临床上应重视胎盘功能不良相关患者的胎盘形态和病理学检查。B超检查早孕期胎盘长5.10Cm,厚2.92cm,或长：厚2.48;中孕期胎盘长10cm,厚24cm,或长：厚2Q正常胎盘的回声影像是均质颗粒状，异常胎盘影像包括不均质回声、一个或多个囊性回声及呈果酱样表现同时伴有子宫胎盘血流回声杂乱。收缩期
19、峰值流速/舒张末期流速(S/D)比值和胎儿大脑中动脉(MCA)血流阻力降低也是超声监测项目。4.4 分娩期和产后监测对分娩前已经存在凝血机制障碍者在分娩后应继续监测。然而分娩前无明显凝血障碍者，可能由于分娩后病情继续进展,产时失血及产后血液稀释等原因，可在分娩后出现明显的凝血障石导导致严重的出血乃至DIC。而对于重度子痫前期尤其伴发重要靶器官损害的病例，在分娩后不要忽视血小板和凝血-抗凝-纤溶功能监测，及时发现病情的演变。5子痫前期相关抗凝治疗5.1抗凝治疗相关问题抗凝药物在预防及治疗子痫前期及其并发症方面的作用和意义是近年很受瞩目的问题。然而关于适用人群、药物选择、应用剂量、疗效观察尚无统一
20、定论。可以说，子痫前期多因素的病因发病机制是影响单一疗法效果的因素之一。抗凝治疗并非适用于所有子痫前期病例，也不是适用于所有的早发型子痫前期病例。无论是对于存在潜在凝血机制障碍的子痫前期高风险者的预防性应用，还是对于出现子痫前期首发症状、或临床已经诊断的子痫前期病例的治疗性应用，都应该遵循指征性、针对性、选择性、监测性和个体化性的使用原则。5.2相关抗凝药物目前临床常用药物有低分子肝素(LMWH)、阿司匹林、丹参制剂等。5.2.1 LMWH是目前研究应用较多的抗凝药物。主要通过与抗凝血酶结合激活抗凝血酶而产生抗凝作用，具有无需用药后监测、半衰期长、无出血副反应、不通过胎盘等优点。5.2.1.1
21、 预防性应用LMWH可以改善妊娠期高凝状态，但其预防子痫前期发生以及血栓相关不良妊娠结局的有效性仍存在争议。多数研究表明预防性应用LMWH多针对具有先天性或获得性血栓倾向的妊娠妇女，或早发型重度子痫前期病史、胎盘早剥病史等患者，发现可以改善胎盘功能障碍相关的不良妊娠结局重度子痫前期、FGR.妊娠丢失和(或)死胎等，而无明显出血、胎儿畸形的风险。最近的KUPferminC等发表的一项随机对照研究发现，对于既往胎盘功能障碍相关的严重不良妊娠结局重度子痫前期、低出生体重、胎盘早剥等，但没有易栓症的孕妇预防性应用LMWH,也可以轻度减少重度子痫前期、低出生体重、胎盘早剥的发生。但也有研究结果显示LMW
22、H未能改善不良妊娠结局如最近的Laskin等研究结果显示，LMWH对预防再次妊娠丢失没有明显效果。对于具有与凝血机制障碍相关的子痫前期高风险人群的预防性抗凝治疗，LMWH应选择性应用于血液呈高凝状态者。临床上应首先对此类人群进行有效识别，并连续动态评估凝血机制障碍的风险及监测凝血功能状态，以及血脂、胎儿胎盘羊水功能检查，当出现D-D含量明显升高，AT-In活性明显降低,血脂、血液黏滞度明显升高，可考虑预防性应用LMWH抗凝。5.2.1.2 治疗性应用国内有较多有关应用LMWH治疗重度子痫前期，尤其是早发型子痫前期的报道。研究结果认为可明显改善高凝状态，缓解高脂血症，改善围生儿结局。对已经发生的
23、早发型子痫前期病例，也必须首先进行凝血功能相关的检测、易栓症的筛查以及血脂、胎儿胎盘羊水功能检查。当出现D-D含量明显升高，AT-I活性明显降低，或患者具有遗传性或获得性血栓形成倾向，或子宫动脉、脐动脉血流异常，严重FGR,羊水量过少，可考虑应用LMWH抗凝治疗。治疗的剂量应据病情而定。ACCP指南推荐的妊娠期易栓症预防性LMWH用量：达肝素(dalteparin)5000U皮下注射，每日1次；亭扎肝素(tinz叩arin)4500U皮下注射，每日1次；或者依诺肝素(enoxaparin)40mg皮下注射每日1次(在体重过大或过小时要调整剂量)。中等剂量LMWH:达肝素5000U皮下注射，每1
24、2h1次或者依诺肝素40mg皮下注射,每12hl次。抗凝治疗过程中应注意监测出、凝血指标,应用LMWH应使D-D水平维持于0.30.5mg/L,当D-D低于0.3mg/L即停药。5.2.2 阿司匹林目前对于阿司匹林预防子痫前期的有效性仍存有争议。2007年DUley等对使用小剂量阿司匹林QoWdoseaspirin,LDA）在治疗子痫前期中的有效性和安全性进行系统评价，结果发现LDA（75mg/d以内）对于预防高风险孕妇发生子痫前期以及治疗子痫前期安全有效。LDA可明显减低子痫前期病例的早产发生率、胎儿或新生儿死亡率以及低出生体重儿的发生率，并可改善母儿预后。此后有关阿司匹林在预防子痫前期的系
25、统研究中，存在不同结果。2011年TriVedi等系统分析结果与DUley等研究结果相似,而Rossi等研究却发现对子痫前期高风险人群（包括前次妊娠高血压疾患、FGR,既往肾脏疾病或高血压，以及中孕期子宫动脉DOPPIer血流异常等）或低风险人群应用LDA,并不能降低子痫前期发病，也不能改善围生儿结局。阿司匹林在妊娠期可用，但长期大剂量应用有致畸报告，如胎J版黄疸。5.2.3 中药丹参丹参作为抗凝药物已广泛用于临床各科。可明显抑制纤溶酶原激活物抑制剂的活性，使组织型纤溶酶原激活物的活性增高，从而抗凝，促进纤溶，降低血小板黏附及聚集功能。目前研究认为丹参不仅具有抗凝作用，还有清除氧自由基，保护内
26、皮细胞，扩张血管等作用。国内许多研究认为子痫前期患者应用丹参能明显降低血液高凝状态，改善组织灌注，进而改善孕产妇及围生儿结局。口服丹参片剂的药物安全性高于静脉滴注。5.2.4 抗凝血酶也可作为子痫前期抗凝治疗的选择。国外的一项随机对照实验研究显示可以改善高凝状态，改善胎儿生物物理评分，减少胎儿窘迫，促进胎儿生长，并且不增加出血风险。急性DIC时也可应用。5.3不同临床表型的抗凝治疗5.3.1 HELLP综合征治疗的重点仍然是适时终止妊娠以及糖皮质激素治疗。当HELLP综合征患者出现明显的凝血机制异常，应考虑易栓症的存在，给予相应的抗凝治疗。我们在治疗一例复发性早发型重度子痫前期，HELLP综合
27、征的肝区疼痛明显的患者时，该患者肝脏CT显示体积明显增大，实质内多发低密度灶，增强无强化，病变内见不规则小血管结构，提示多发性肝脏小动脉血管栓塞可能性大；PLT21IOVL1LDH1694U/LzALT795U/L,AST832UL,D-D6.28mg/L,AT-ID84%,ACL-IgG31RU/mLACL-IgM22RU/mL,2-GPI-IgG25RU/mL,2-GPI-IgM55R/mLo考虑患者同时存在APS,并发生肝脏的血栓栓塞，立即给予低分子肝素钙4000U皮下注射，2次/d,患者病情逐渐缓解。临床实例再次提示，对于早发型子痫前期病例，或重度子痫前期血小板减少、HELLP综合征的病例，应当提高对易栓症的筛查意识，以免贻误诊断和治疗。5.3.2 DIC关键在于积极治疗原发病症，去除原发病因，阻断促凝物质继续进入血循环。补充血容量,维持重要器官功能,及时补充凝血因子、血小板、纤维蛋白原，是迅速阻断病程的主要治疗措施。5.3.3 产后出血应按急症抢救处理，正确估计失血量，积极补充血容量，维持重要器官功能，及时补充凝血因子、血小板、纤维蛋白原，同时寻找出血原因并治疗，是产后出血抢救成功的关键。综上所述，某些子痫前期在病因和发病机制与凝血机制障碍密切关联;子痫前期与凝血机制障碍在临床表型和病情进展方面又相互影响。重视子痫前期的凝血机制的筛查、监测和治疗是改善结局的重要部分。
