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1、GERD按需治疗研究进展,季锋 李治仝 郑州大学第一附属医院介入科（胃食管反流中心）,GERD按需治疗研究进展季锋 李治仝,gerd按需治疗研究进展课件,目录,目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁,目录,目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁,GERD定义,胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃肠内容物反流入食管, 引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。,林三仁等, 中国胃食管反流病共识意见. 胃肠病学, 2007. 12(4): p. 233-239.,GERD定义胃食管反流病(gastr
2、oesophageal,GERD分类,林三仁等, 中国胃食管反流病共识意见. 胃肠病学, 2007. 12(4): p. 233-239.,GERD分类GERD分类症状内镜检查非糜烂性反流病（NERD,6.2%,5.77%,20.00%,Chen M,et al. Scand J Gastroenterol. 2005; 40(7): 759-767Locke GR, et al. Gastroenterology 1997; 112: 1448-56.林三仁,等. 胃肠病学 2007 2(4): 233-9,至少每周一次烧心和（或）反流的发生率（%）,胃食管反流病（GERD）患病情况：,胃食
3、管反流症状发生率高,7,6.2%5.77%20.00%Chen M,et al. S,反流症状显著降低生活质量,本研究共纳入18 000例人群，来自中国北京、上海、广州、西安与武汉 5所城市。患者根据需要填写总体情况量表与中国版的反流疾病量表（RDQ），其中反流症状的定义为可见烧心和/或反流症状，中/重度烧心和/或反流症状是指每周发生至少1天。,Wang, R., et al., Impact of gastroesophageal reflux disease on daily life: the Systematic Investigation of Gastrointestinal Di
4、seases in China (SILC) epidemiological study. Health and Quality of Life Outcomes, 2010. 8(1): p. 128.,反流症状对中国人群健康相关生活质量（HRQoL）的影响,SF-36评分,8,反流症状显著降低生活质量本研究共纳入18 000例人群，来自,1.Quigley EM. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S13S182.胡品津, 非糜烂性反流病研究的现状. 中华消化杂志, 2005. 25(1): p. 54-9.,60%,35%,5%,
5、* 北京、上海地区抽样调查结果显示: 在GERD患者中，NERD占67%,非糜烂性反流病（NERD）常见,* 国外数据显示: 在GERD患者中，NERD占60%,9,1.Quigley EM. Eur J Gastroente,目录,目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁,GERD发病机制,GERD发病机制攻击因子防御屏障减弱,反流物与GERD,攻击因子胃酸 即HCl，胃液pH 0.9-1.5胃蛋白酶（1）水解含Phe或Tyr的肽腱，产生大分子多肽（2）最适pH 2（3）pH 6不可逆变性 -胆汁,反流物与GERD攻击因子,GERD发病机制,新观点：免疫介导的炎症反应致损
6、伤,传统观点：化学性腐蚀直接致损伤,GERD发病机制新观点：免疫介导的炎症反应致损伤传统观点：化,反流物与GERD致病作用,传统观点：化学性腐蚀直接致损伤,损伤由粘膜层向粘膜下层发展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,反流物与GERD致病作用传统观点：化学性腐蚀直接致损伤反,反流物与GERD致病作用,新观点：免疫介导的炎症反应致损伤,损伤由粘膜下层向粘膜层发展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,反流物与GERD致病作
7、用新观点：免疫介导的炎症反应致损伤,目录,目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在G,胆汁与GERD胆汁成分,胆汁与GERD胆汁成分成分含量mmol/LNa141-1,胆汁与GERD胆汁成分,胆汁酸初级胆汁酸（肝）：胆酸CA，鹅去氧胆酸CDCA次级胆汁酸（肠）：脱氧胆酸DCA，石胆酸LCA生理状态小肠内 2%游离胆汁酸 98%结合胆汁酸甘氨酸-（G-） 牛磺酸-（T-）,脱羟,脱羟,胆汁与GERD胆汁成分胆汁酸脱羟脱羟,胆汁与GERD胆汁反流机制,类型 引起反流的机制 后果DGR SO功能紊乱 十二指肠逆向蠕动增加致DGR PS关闭不全或持续开放 导致DGR 胃十二指肠动力减
8、弱和不协调 返流物在胃内时间延长 高位肠道梗阻 肠腔内压升高，引起DGR 腹内压上升其他因素，如恶心和呕吐 肠腔内压升高，引起DGR 手术：胃大部切除术后 肠胃共腔，引起DGRDGER LESP低下 导致DGR和DGER TLESR频繁发生 导致DGR和DGER 腹内压上升引起跨膈压差增大 导致DGR和DGER 食管体部清除降低 容易损害食管黏膜 UES屏障降低 导致食管气道反流 胃排空减慢 容易引起DGR和DGER 贲门食管手术后 LES屏障消失，胃食管共腔 肠食管吻合术 PS和LES屏障消失，肠食管共腔,胆汁与GERD胆汁反流机制类型,胆汁与GERD胆汁反流广泛存在,79%的糜烂性食管炎患
9、者存在胆汁反流,Hirano, I. and J.E. ACG Practice Guidelines: Esophageal Reflux Testingr,Am J Gastroenterol, 2007. 102(3): p. 668-85.,胆汁与GERD胆汁反流广泛存在79%的糜烂性食管炎患者存,胆汁与GERDG-胆汁酸为主,Kauer WK et al. Composition and concentration of bile acid reux into the esophagus of patients with GERD. Surgery 1997; 122: 87481.
10、,胆汁与GERDG-胆汁酸为主Kauer WK et al,胆汁与GERD,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERDK. R. McQuaid, et al. A,胆汁与GERD,评价GERD患者食管内胆汁酸浓度的研究表明：食管内胆汁酸浓度GERD患者 无症状对照RE及BE患者 NERDLA-C/D级 LA-A/B级饭后及卧位更明显,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD评价GERD患者食管内胆汁酸
11、浓度的研究表明：K,胆汁与酸混合反流损伤更重,GadEl-Hak, N.A. et al Bile reflux measurement and its contribution to the severity of reflux esophagitis. Saudi J Gastroenterol, 2007. 13(4): p. 180-6.,胆汁与酸混合反流损伤更重GadEl-Hak, N.A. et,暴露于胆汁和胃酸的时间愈长，病变愈重,Gastroenterology, 1996. 111(5): p. 1192-9.,H 4及胆红素吸收值0.14U的总时间 (%),暴露于胆汁和胃酸
12、的时间愈长，病变愈重Gastroentero,胆汁与GERD致病作用,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD致病作用鳞状上皮反流性食管炎肿瘤Barre,胆汁与GERD促肠化,胆酸促进肠化基因表达，在BE中尤为显著,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD促肠化损伤粘膜修复鳞状上皮再生柱状上皮化生,胆汁与GERD促肠化,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol T
13、her 2011; 34: 146165,胆汁与GERD促肠化相关因子生理作用胆酸刺激后表达趋势C,在正常及癌细胞系继发性胆汁酸刺激作用上调Cdx2基因，这些实验支持胆汁酸在Barrett食管的致病机制中的作用，食管腔内胆汁酸的存在可能刺激与Barrett食管肠化相关基因Cdx2基因的表达,DCA:脱氧胆酸,在正常及癌细胞系继发性胆汁酸刺激DCA:,CDC:鹅去氧胆酸,CDC:,酸和/或胆汁酸的刺激可以通过甲基化激活人类Cdx2的表达，食管鳞状上皮细胞异位Cdx2的表达可能与食管肠化有关,酸和/或胆汁酸的刺激可以通过甲基化激活人类Cdx2的表达，,胆汁与GERD现有研究的局限性,关于胆汁酸在G
14、ERD发病中所起作用的相关研究在实验设计等方面存在明显异质性，难以用单一标准评价各研究结果考虑到应用PPI治疗患者pH4会增加游离胆汁酸的溶解度其致病作用可能显现，而目前体外研究多以结合胆汁酸为刺激物，未来研究实验设计应予注意,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD现有研究的局限性关于胆汁酸在GERD发病中,目录,目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在G,角化鳞状上皮,粘膜防御修复层次,上皮层屏障,粘膜血流,免疫细胞-炎症反应修复重建因子,Figure from Gastro
15、enterology.2009 Nov;137(5):1776-84.,角化鳞状上皮粘膜防御修复层次 上皮层屏障粘膜血流免疫细胞-炎,理想的黏膜保护剂应做到攻防并举,Tarnawski, A.S., et al., Antacid talcid activates in gastric mucosa genes encoding for EGF and its receptor. The molecular basis for its ulcer healing action. J Physiol Paris, 2000. 94(2): p. 93-8.,理想的黏膜保护剂应做到攻防并举形成保护
16、层，作为HCO3-储池,目前常用黏膜保护剂的作用特点,1.朱国琴,施瑞华.胃粘膜保护剂的研究进展.国际消化病杂志.2006(5):311-32.姒健敏.胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价.中华医学杂志.2007 87(42):500-3,目前常用黏膜保护剂的作用特点药物抗酸作用吸附胆汁作用加强胃黏,铝碳酸镁,1.N Bejoy, Hydrotalcite the clay that cures, Rsonance, 2001; Feb.:57-61.2.T Salifoglou, et al. Aluminum Metallotherapeutics, Metallotherapeutic dr
17、ugs and metal-based diagnostic agents, 2005: 71-73.3.W Kurtz, et al. The effect of pH and amount of antacids on bile acid binding in a quasi-natural reflux milieu. Z Gastroenterol. 1991 May;29(5):237-241,基本层发挥吸附作用吸附带负电荷的蛋白成分，如胃蛋白酶、幽门螺杆菌分泌的细胞毒素、胆汁酸成分等附着在因粘膜受损部位，促进粘膜修复，发挥粘膜保护作用,中间层具有缓冲作用，长时间维持胃内pH 4防止
18、过酸时胃蛋白酶活性增强，过碱时引起酸反跳在粘膜表面形成粘液-碳酸氢盐屏障，增强粘膜防御因子,铝碳酸镁1.N Bejoy, Hydrotalcite th,铝碳酸镁,层状晶格结构释出OH-，即刻中和胃酸，维持胃液PH3-5生理范围1层状晶格结构吸附胆汁酸，避免游离胆汁酸接触和损伤黏膜2,1.Lin, M.S., P. Sun, and H.Y. Yu, Evaluation of buffering capacity and acid neutralizing-pH time profile of antacids. J Formos Med Assoc, 1998. 97(10): p. 70
19、4-10.2.许国铭主编.胆汁反流相关性疾病.上海科学技术出版社.2002:P93.,铝碳酸镁层状晶格结构释出OH-，即刻中和胃酸，维持胃液PH3,Lambrecht N, et al. Gut 1993,34:329337,铝碳酸镁服用8小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数比盐水预处理组下降约60铝碳酸镁服用16小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数仍下降40,损伤指数下降(),达喜服用后灌注无水酒精时间（小时）,铝碳酸镁无水酒精,胃黏膜保护作用持续至服用8-16小时后,铝碳酸镁黏膜保护作用持续至服用16小时后,Lambrecht N, et al. Gut 1993,3,铝碳酸镁快速缓解GERD烧心
20、、反酸等症状,本研究为公开、随机、平行对照研究，共纳入53例经内镜确诊的0-1级 GERD 患者，其中 26 例服用铝碳酸镁（1000mg），27例服用法莫替丁（10 mg）。结果：GERD患者服用铝碳酸镁10分钟后，烧心、腹痛以及反酸等不适症状可迅速缓解，持续45分钟，明显优于法莫替丁。,Med Sci Monit, 2007; 13(1): CR44-49,铝碳酸镁快速缓解GERD烧心、反酸等症状本研究为公开、随机、,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察 一项多中心随机对照临床研究,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40
21、(l2): p. 819-22.,铝碳酸镁治疗RE,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察,多中心临床观察铝碳酸镁显著减少食管胆汁反流,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40(l2): p. 819-22.,多中心临床观察铝碳酸镁显著减少食管胆汁反流胆红素吸收值,多中心临床观察铝碳酸镁缓解RE和奥美拉唑无差异,P0.05,%,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40(l2): p. 819-22.,多中心临床观察铝碳酸镁缓解RE和奥美拉唑无差异P0.0,铝碳酸镁治
22、疗RE,44,铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘膜损伤指数明显降低,胃液总胆酸含量（mol/l）,食管粘膜损伤指数指数,王天才,等,铝碳酸镁对反流性食管炎大鼠食道粘膜的保护机制研究华中科技大学学报（医学版）, 2003 32(2): 171-7.,（n=12）,（n=12）,（n=12）,（n=12）,P0.01,P0.01,铝碳酸镁治疗RE44铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘,NERD的治疗目标,1.林三仁，等.中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学，2007,12(4):233-2392. Havelund, T., et al., Quality of life in pati
23、ents with heartburn but without esophagitis: effects of treatment with omeprazole. Am J Gastroenterol, 1999. 94(7): p. 1782-9.,对于NERD患者而言，缓解症状,提高生活质量显得尤为重要2,GERD 的治疗目标为缓解症状治愈食管炎提高生活质量预防复发和并发症1。,中国胃食管反流病共识意见（2006）：,初始治疗目标,维持治疗目标,45,NERD的治疗目标1.林三仁，等.中国胃食管反流病共识意见.,仅在出现症状时用药，症状缓解后即停药,亚太地区胃食管反流病的处理共识.胃肠病
24、学2008; 13(7): 411-36,按需治疗是NERD治疗的可行策略,按需治疗是NERD患者适当的现行治疗策略,亚太地区胃食管反流病的处理共识指出：,46,维持治疗PPI原剂量或减量维持 PPI间歇治疗 按需治疗 仅,按需治疗改善NERD患者的生活质量,按需治疗可改善NERD及轻度食管炎患者的HRQoL,一项开放的观察性研究评价了按需治疗对GERD患者健康相关生活质量（HRQoL）及患者满意度的影响，共纳入17例NERD及38例轻度食管炎的GERD患者，分别予雷贝拉唑20mg/d治疗4周和8周，症状缓解或食管炎愈合后进入按需治疗。,Ponce, J., et al., On-demand
25、 therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice: effectiveness, health-related quality of life, and patient satisfaction. Dig Dis Sci, 2004. 49(6): p. 931-6.,47,按需治疗改善NERD患者的生活质量按需治疗可改善NERD及轻,按需治疗显著减少患者的治疗费用,按需治疗的总费用显著低于2周或4周间断治疗,总费用（EURO）,Mei
26、neche-Schmidt, V., et al., Costs and efficacy of three different esomeprazole treatment strategies for long-term management of gastro-oesophageal reflux symptoms in primary care. Aliment Pharmacol Ther, 2004. 19(8): p. 907-15.,一项前瞻性、开放、随机多中心研究共纳入1357例GERD患者，比较了奥美拉唑按需治疗和2周、4周间断性治疗的费用。,P0.001,P0.01,48
27、,按需治疗显著减少患者的治疗费用按需治疗的总费用显著低于2周或,目录,目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在G,小结,酸及胆汁在GERD中的致病作用化学性腐蚀？免疫介导的炎症反应?T-cellIL-8、Cox2等炎性介质ROS胆酸促CDX2等肠化相关基因表达，与BE发生有关,小结酸及胆汁在GERD中的致病作用,小结,黏膜保护剂在GERD治疗中的应用粘膜保护剂可加强粘膜屏障，拮抗损害因子特别地，铝碳酸镁（达喜）是较为理想的黏膜保护剂，因而广泛应用全面对抗GERD损伤因素，保护食管黏膜迅速缓解GERD烧心症状NERD按需治疗和质子泵抑制剂等效，可以是一个新选择,小结黏膜保护剂在GERD治疗中的应用,
