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1、中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,中国抗癌协会,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1950,1950,1997,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52
2、）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.,HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者）TNM 分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2 表达淋巴结和脉管浸润,HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似
3、同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单,免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(FISH）,HER-2 检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 准,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右)普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保
4、守心理” 样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要,HER-2 检测现状国际多中心研究 ( B-31 ) 也有1,HER2检测的标准化进程,首次检测采用IHC,实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测采用FISH,实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次F
5、ISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2016年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER2检测的标准化进程首次检测实验室应符合不符合符合IHC,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或F
6、ISH,比值2.2,FISH检测,临界值：1.8-2.2,比值1.8,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判,HER2阳性的MBC治疗方法,内分泌治疗 曲妥珠单抗,曲妥珠单抗 + 其他化疗,曲妥珠单抗 +紫杉,ER-阳性; 不伴内脏危象,曲妥珠单抗单药治疗,使用过紫杉治疗,先前未使用过紫杉类,HER2阳性 MBC,ER-阴性E
7、R-阳性; 伴内脏危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,HER2阳性的MBC治疗方法内分泌治疗 曲妥珠单抗曲妥珠,II期NeoSphere研究评价四个周期多西他赛（D）和/或曲妥珠单抗（T）和/或帕妥珠单抗（P）新辅助治疗的5年分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505.,II期NeoSphere研究评价四个周期多西他赛（D）和/或,NeoSphere:研究目的和pCR结果,可手术或者局部晚期/炎症的HER2阳性乳腺癌患者没有经过化疗并且肿瘤直径2cm（N=417）,TD（N=107）曲妥珠单抗（8
8、6mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）,PTD（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）,PT（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）,PD（N=96）帕妥珠单抗（840420mg）多西他赛（75100mg/m2）,SURGERY,研究剂量：q3w4,所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,NeoSphere:研究目的和pCR结果可手术或者局部晚期/,病人的基线特征（ITT人群）,L Gian
9、ni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,病人的基线特征（ITT人群）TDPTDPTPD中位年龄505,新辅助和辅助化疗的耐受性：10个常见3级的AE事件（安全性人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,新辅助和辅助化疗的耐受性：10个常见3级的AE事件（安全,治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群,所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性LVD事件，发生于PT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,治疗
10、全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群病人事件，n,PFS：所有治疗组的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,PFS：所有治疗组的ITT人群L Gianni, et al,DFS：所有治疗组的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,DFS：所有治疗组的ITT人群L Gianni, et al,基于tpCR的PFS：所有治疗组联合的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,基于tpCR的PFS：所有治疗组联合的ITT人群L Gian,t
11、pCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亚组分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,tpCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亚组分析,HR阴性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR阴性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFSL G,HR阳性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR阳性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFSL G,I
12、TT人群的TD vs PTD方案的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFSL Gianni,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亚组分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亚组分析L Gi,ITT人群的TD vs PTD方案的DFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的DFSL Gianni,研究水平相关的化疗（CT）和化疗（CT
13、）加直接的抗HER2治疗的pCR和EFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,研究水平相关的化疗（CT）和化疗（CT）加直接的抗HER2治,总结,联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生存获益 - 虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR - 激素受体阴性的患者获益更加的明显研究中取得tpCR的降低了达到PFS或者DFS事件的风险没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,总结联合帕妥珠单抗
14、，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生,结论,PFS和DFS是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）在长期的随访中安全性没有出现变化NeoSphere研究中： - 为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点 - 支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶向治疗方案获益的指标,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,结论PFS和DFS是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明,WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HER2+、HR+
15、乳腺癌患者12周新辅助TDM1内分泌治疗获显著疗效,Harbeck N et al. 2015 ASCO Abstract 506.,WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HE,MARIANNE 初步结果：T-DM1 帕妥珠单抗 vs.曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2+ MBC的随机、III期研究,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE 初步结果：T-DM1 帕妥珠单抗 v,MARIANNE ：研究设计原理,曲妥珠单抗+紫杉初治HER2+MBC临床研究标准治疗方案T-DM1已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的HER2+
16、MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期随机研究中获得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠单抗在培养细胞中具有协同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可增强抗肿瘤活性1b/2期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE ：研究设计原理曲妥珠单抗+紫杉Paul E,MARIANNE： 由IRF统计的PFS,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 由IRF统计的PFSPaul Ellis,MARIANNE：OS（首次中期分析）,NR
17、：未达到终点,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未达到终点Pau,MARIANNE：客观缓解率及其持续时间,客观缓解率,客观缓解率持续期,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：客观缓解率及其持续时间客观缓解率客观缓解率,MARIANNE：不良反应事件,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：不良反应事件HTT-DM1T-DM1 +,MARIANNE： 发生率 3%的3级A
18、Es,在HT组发生率较高,在 含T-DM1 组发生率较高,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 发生率 3%的3级AEsAE类别，,MARIANNE：结论,证实 T-DM1和T-DM1+P 非劣效于HT，但也未优于HTT-DM1 联合紫杉醇并未增加PFST-DM1 对比 HT，前者耐受性更好前者 3级AEs较少，因 3级AEs而中断治疗的发生率较低前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较少；前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高T-DM1组健康相关生活质量维持时间更长在未治HER2+ MBC中，T-DM1是HT 的一个
19、替代治疗选择,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：结论证实 T-DM1和T-DM1+P 非劣,ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后的随机、安慰剂对照III期研究（2年首次分析）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2,首要研究终点：ITT人群的iDFS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要研究终点：IT
20、T人群的iDFSAriene Chan,首要终点：iDFS（ITT）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要终点：iDFS（ITT）Ariene Chan, et,iDFS 事件,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS 事件N(%)Neratinib(n=1420)安慰,次要终点：DFS-DCIS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,次要终点：DFS-DCISAriene Chan, et a,iDFS：HR+ vs. HR-,Ar
21、iene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS：HR+ vs. HR-Ariene Chan,预分组亚人群分析,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,预分组亚人群分析Ariene Chan, et al. 20,安全性（副反应事件10%）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,安全性（副反应事件10%）N（%）Neratinib(n=,结 论,初期分析结果显示：Neratinib服用12个月， 2年iDFS有明显获益，绝对差达到2.3%2年DFS-D
22、CIS绝对差达到2.9%HR阳性可能获益更大，需要进一步验证腹泻是可预测的最常见副反应事件推荐使用洛派丁胺进行强化预防,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,结 论初期分析结果显示：Neratinib服用12个月， 2,局限性,2年初期分析只能做到早期随访分析分析时间过早，无法进行生存分析由于方案修正，存在潜在的随访/丢失偏倚虽然如此，整个研究过程中未观察到有所差别（无相关数据表明）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,局限性2年初期分析只能做到早期随访分析Ariene Chan,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳,Thank you！,Thank you！,
