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1、动脉粥样硬化斑块与心脑血管事件的新观点Current understanding of atherosclerotic characteristics and Cardiocerebral vascular event,动脉粥样硬化斑块与心脑血管事件的新观点Current un,斑块在心脑血管事件防治中的价值解析,斑块在心脑血管事件防治中的价值解析斑块对心脑血管疾病管理的影,卒中/TIA自然史：祸起斑块进展至脑动脉狭窄临床事件,粥样斑块,Front Neurology.2014,5:1-6,随访21个月,TCD证实,狭窄恶化率,35%动脉节段进展至狭窄,缺血性卒中/TIA危险,6个月约912%
2、随时间进展而加重,卒中/TIA自然史：祸起斑块进展至脑动脉狭窄临床事件粥,粥样硬化斑块性质不同导致IS的机制不同,S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志. 2012;51:410-414,粥样硬化斑块性质不同导致IS的机制不同厚纤维帽动脉粥样硬化斑,斑块性状是影响非腔隙性脑梗死的独立危险因素,多因素分析显示：溃疡斑块是非腔隙性脑梗死的独立危险因素,N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.,H
3、omhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.,斑块性状是影响非腔隙性脑梗死的独立危险因素多因素分析显示：溃,颈动脉斑块面积增加卒中发生风险,Mathiesen EB, et al. Stroke 2011; 42(4):972-978.,仅供2015年8月8日瑞舒伐他汀专家顾问会使用,Troms研究在1994年1995年入组3240例男性和3344例年龄在25-84岁的女性，随访至2005年12月31日，校正年龄、 总胆固醇、 HDL-C 、 收缩压、 使用降压药物、 吸烟、 糖尿病和冠心病等因素，应用超声评价颈动脉斑块体积与缺血性卒中发生风险的
4、关系，,Troms研究显示：颈动脉斑块面积增加，缺血性卒中的风险也相应增加,颈动脉斑块面积增加卒中发生风险Mathiesen EB, e,颅内动脉粥样硬化是中国缺血性卒中的主要病因,一项大型、前瞻性、多中心研究，入组了全国22个医院的2864例急性脑缺血发作7天的住院患者，所有患者接受了磁共振血管造影术检测主颅内动脉直径，颅内动脉狭窄被定义为造影证明50狭窄。以了解ICAS在中国的流行病学、特征及预防的情况,CICAS研究(n=2864),Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669.,仅供2015年8月8日瑞舒伐他汀专家顾问会使用,CICAS研究显示，中国
5、人群颅内动脉粥样硬化占缺血性卒中的46.6%，是中国缺血性卒中最重要的发病原因。,颅内动脉粥样硬化是中国缺血性卒中的主要病因一项大型、前瞻性、,斑块不稳定性高低与远期临床事件显著相关,斑块不稳定性越高，病变发生临床事件风险越高,Bourantas CV,et al.J Am Coll Cardiol Img. 2013;6:1263-1272,1斑块破损危险特征,2斑块破损危险特征,3年MACE事件率/病变,斑块不稳定性越高，临床结局越差,针对前瞻性、多中心PROSPECT研究人群，用虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)的方法观察斑块组份,根据IVUS血管射频资料将患者分为冠脉斑块不稳定性高
6、危组和低危组，高危定义为存在2个高危特征（薄纤维帽斑块、斑块负荷70%和/或管腔面积4mm2),斑块不稳定性高低与远期临床事件显著相关斑块不稳定性越高，病变,斑块性状与心脑血管远期结局相关,VH-IVUS检测存在高纤维脂肪性斑块患者的主要不良事件发生风险更高,Kim KH,et al.Korean Circ J.2013;43:377-383,研究纳入339例冠脉造影或虚拟组织学血管内超声检查（VH-IVUS）证实冠状动脉阻塞性疾病（CAOD）患者，平均随访28个月，观察主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、非致死性心梗、脑血管事件和靶血管血运重建）发生率评估斑块性质与远期临床结局的
7、相关性,斑块性状与心脑血管远期结局相关VH-IVUS检测存在高纤维脂,斑块在ASCVD防治中的价值解析,斑块在ASCVD防治中的价值解析斑块与心脑血管疾病管理的影响,如何有效干预斑块,降低LDL-C：他汀、依折麦布、PCSK9抗体 他汀有大量研究证据：ASTEROID，SATURN 依折麦布：PRECISE-IVUS 改善HDL质量：ApoA1-磷脂复合物：人体静脉注射5次（5周）可稳定和逆转斑块抗炎：Darapladib：sLp-PLA2 抑制剂 动物实验逆转斑块，但2项临床试验阴性 支架：直接封闭不稳定斑块,如何有效干预斑块降低LDL-C：他汀、依折麦布、PCSK9抗,调脂研究显示：LDL
8、-C降低和卒中风险降低线性相关,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,调脂研究显示：LDL-C降低和卒中风险降低线性相关危险性比,他汀降LDL-C实现斑块体积减少呈线性相关,对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(
9、5):499-508,13,4项随机试验的数据合并进行事后分析,他汀降LDL-C实现斑块体积减少呈线性相关对4项在美国、北美,时间 (年),颈动脉12个位置IMT的变化 (mm),-0.01,+0.01,0.00,+0.02,2,1,+0.03,进展,消退,安慰剂+0.0131 mm/yr (n=252),瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624),安慰剂; CIMT的变化 (95% CI),瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI),Crouse JR, et al. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1344-53.,CIMT=颈动脉
10、内膜中层厚度;,METEOR研究：瑞舒伐他汀治疗使CIMT消退（-0.0014mm/年），而安慰剂组则有所进展（0.0131mm/年），提示瑞舒伐他汀有效延缓颈动脉粥样硬化进展,他汀调脂干预有效延缓动脉粥样硬化进展,时间 颈动脉12个位置IMT的变化 (mm)-0.01+0.,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,4378例患者用超声评估基线颈动脉斑块水平并随访（1997-2007），2003年以前遵循指南方案对患者血压、血糖、血小板等危险因素进行干预，20
11、03年后斑块进展的患者需进行他汀强化干预以延缓斑块进展或逆转,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降,以强化药物治疗干预动脉斑块，显著提高患者的无事件存活率,2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响。,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术,以强化药物治疗干
12、预动脉斑块，显著提高患者的无事件存活率200,无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差异,西方人和亚洲人降低LDLC至70mg/dl均可实现斑块逆转亚洲人因他汀降LDLC实现获益更多：控制LDL-C70-100mg/dl也出现斑块逆转但东西方人群他汀用量存在差异,Li et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2015,15:1-19,亚洲人降LDLC与斑块逆转,西方人降LDLC与斑块逆转,无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差,LDL-C干预强度不同，对斑块进展不同：中度降脂斑块依旧进展，高强度降脂斑块稳定或逆转,Ni
13、ssen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,阿托伐他汀 80mg/d高强度降脂1,普伐他汀 40mg/d中度降脂1,瑞舒伐他汀2.5-20mg/d高强度降脂2,斑块进展,斑块稳定,斑块逆转,斑块体积(TAV)变化(%),REVERSAL研究：随机、双盲、活性对照研究，在34个中心纳入654例症状性CAD患者，采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比，随访18个月，评估不同强度他汀（普伐他汀40mg/d中度降脂和阿托伐他汀80mg/d高强度降脂）干预对动脉粥样硬化斑块
14、进展的影响COSMOS研究：在日本37个中心进行的开放标签研究，入选了214例拟行CAG/PCI；未接受他汀治疗但LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L；或接受他汀治疗但LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L的CHD患者，受试者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治疗，每4周可提高剂量直至20mg/d，随访76周，其中126例患者完成IVUS分析。,LDL-C干预强度不同，对斑块进展不同：中度降脂斑块依旧进,斑块性状存在差异，临床结局不同,发生MACE的患者斑块性状（斑块面积、FF面积和DC%）存在差异,Vazquez-Figueroa JG,et
15、al. J of Cardiovasc Trans Res. 2013;6:762-771,ATLANTA I研究为前瞻性、单中心研究，纳入60例患者，用VHIVUS评估发生或未发生MACE的CAD患者斑块性状的差异,斑块性状存在差异，临床结局不同发生MACE的患者斑块性状（斑,IS患者斑块性质和动脉狭窄存在人种/地域差异,Saam JM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:611-616症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识. 中国神经精神疾病杂志. 2012;38(3):129-145,颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)在各国
16、所占卒中病因比例存在差异,对比中美颈动脉狭窄50% 的症状性TIA/卒中患者的斑块性质：中国患者斑块有更明显的LR-NC，VII型斑块少见而III型斑块多见,IS患者斑块性质和动脉狭窄存在人种/地域差异Saam JM,中国缺血性卒中患者颈动脉易损斑块发生率22.1%,缺血性性卒中颈动脉易损斑块发生率22.1%中国13家中心，1020例患者,中国缺血性卒中患者颈动脉易损斑块发生率22.1%缺血性性卒中,颅内动脉斑块可能更易破裂,Qureshi A, et al. Lancet 2014;383:984-98,颅内动脉斑块可能更易破裂Qureshi A, et al.,易损斑块增加同侧卒中发生风险
17、,7项研究，7557例无症状性颈动脉狭窄程度0-99%的患者，平均随访37.2月,Gupta A, et al., stroke,2015:46(1):91-7,0-99% 狭窄：RR=2.31 P50%狭窄:RR=2.61 P=0.001卒中发生率：易损斑块10.3%，无易损斑块：4.1%,易损斑块增加同侧卒中发生风险7项研究，7557例无症状性颈动,颈动脉易损斑块的缺血性卒中患者复发率高,154例缺血性卒中患者 随访6个月,Singh AS, et al., N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170
18、.,154例缺血性卒中患者6个月卒中复发率,P=0.0028,复发率,颈动脉易损斑块的缺血性卒中患者复发率高154例缺血性卒中患者,稳定易损斑块是降低事件的重要机制之一,SAMMPRIS研究：在动脉粥样硬化性颅内或颅外动脉狭窄的患者中，卒中复发与稳定易损斑块和改善侧支血流相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程，从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。,Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341.,稳定易损斑块是降低事件的重要机制之一SAMMPRIS研究：在,YELLOW研究：瑞舒伐强化降脂治疗短期内可降低斑块脂质,一项前瞻性、单中心、单
19、盲、随机研究,Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9.,YELLOW研究：瑞舒伐强化降脂治疗短期内可降低斑块脂质一项,Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9.,强化他汀短期降低斑块内脂质成分,*: p0.05,Rx: 6-8 weeks,Kini AS, et al. J Am Coll Card,他汀降脂可改善亚洲人群斑块成分和逆转斑块,脂质体积15.5mm3/10mm,斑块体积5.1%,斑块体积18.4%,脂质核心占斑块的比例4.3%,LRNC
20、2.0%(第1年)1.3%(第2年),仅有瑞舒伐他汀显著减小坏死核心体积和增加纤维脂肪斑块体积,斑块总体积7.4% vs 3.9%,斑块消退9.1% vs.3.2%,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.,4. Tsunenari Soeda et al. Circ J 2011; 75: 262
21、1 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9.,他汀降脂可改善亚洲人群斑块成分和逆转斑块逆转斑块改善斑块成分,REACH 研究: 瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管滋养管的影响,研究背景：他汀治疗可减少动脉粥样硬化脂质含量以及逆转斑块，在人体内强化降LDL-C治疗导致斑块脂质减少尚不清楚是在多早发生研究目的：验证
22、他汀治疗可引起斑块脂质快速减少,一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究,LRNC：富含脂质的坏死核心PWV：血管壁体积百分比,Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014;14(1):83.,REACH 研究: 瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管,REACH结果：平均剂量瑞舒伐他汀（11mg/d）有效改善斑块成分、延缓斑块进展,滋养血管,坏死核心,REACH结果：平均剂量瑞舒伐他汀（11mg/d）有效改善斑,持续他汀治疗实现斑块逆转的持续获益,他汀长期治疗可持续缩小斑块内脂核体积，停用他汀，脂核体积呈增加趋势提示坚持他汀长期治疗尤为重要,Du
23、 et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:83,纳入43例无症状颈动脉粥样硬化且未接受过降脂治疗的患者，LDLC水平为100250mg/dl，在基线、3个月、12个月和24个月时检测血谱情况和颈动脉MRI平扫。评估基线和治疗期间富含脂质的坏死核心(LRNC)和斑块负荷。,持续他汀治疗实现斑块逆转的持续获益他汀长期治疗可持续缩小斑块,斑块在心脑血管疾病防治中的价值解析,斑块在心脑血管疾病防治中的价值解析斑块对心脑血管疾病管理的影,斑块：心脑血管疾病有价值的替代终点,Aronson JK. Br J Clin Pharmacol.2005 ; 59
24、(5):491-494, 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符,斑块特征, 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符, 相符 不相符,斑块：心脑血管疾病有价值的替代终点Aronson JK. B,斑块识别具可操作性：多种检测技术已被研发并应用,马宁，等.中国卒中杂志.2013,8(1):59-62中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144,核磁共振成像（MRI）：高分辨MRI磁共振血管成像（MRA）,数字减影血管造影(DSA),计算机断层扫描（CT）：多层螺旋CT计算机断层扫描血管造影(CTA)3D-CTA,超声检查：传统超声经颅多普勒超声（TC
25、D）三维超声（3DU)超声造影成像增强,斑块识别具可操作性：多种检测技术已被研发并应用马宁，等.中,替代终点事件斑块的明确，改变卒中/TIA防治格局,Br J Clin Pharmacol. 2005; 59(5):491-494Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):497-508,替代终点事件斑块的明确，改变卒中/TIA防治格局Br J,替代终点事件斑块的出现改写动脉粥样硬化（AS）致病因素认知,Thompson RC,et al. Lancet. 2013;381(9873):1211-22.,对四个不同地域的137具时间跨度4000年的木乃伊进行全
26、身CT扫描提示34%确诊或疑诊AS：区域分布：古埃及38%、古秘鲁25%、普埃布洛族人先祖40%、阿留申群岛60%。发生部位：主动脉20%、髂动脉或股动脉18%、腘动脉或胫动脉18%、颈动脉12%、冠状动脉4%。累及血管床数目：1-2个25%、3-4个8%、5个1%。提示：AS本质可能属于易感性疾病，既往对于AS致病因素认知尚不完整,冠脉病变,髂动脉病变,颈动脉病变,替代终点事件斑块的出现改写动脉粥样硬化（AS）致病因素认知,斑块替代终点促进心脑血管疾病管理理念更新：从危险因素干预斑块干预,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,
27、斑块替代终点促进心脑血管疾病管理理念更新：从危险因素干预,2007年7月，欧洲药政主管部门于2007年7月对瑞舒伐他汀(可定)的说明书进行了更新,添加了相关信息。此更新允许医师考虑可能通过对有动脉粥样硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以减缓疾病的进展2007年11月8日，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应症，即延缓动脉粥样硬化进展。,斑块替代终点促进心脑血管疾病治疗方案更新：应用他汀减缓AS早期征象患者的疾病进展,斑块替代终点促进心脑血管疾病治疗方案更新：应用他汀减缓A,总结,动脉粥样硬化斑块导致动脉粥样硬化缺血性卒中的发生以动脉粥样硬化斑块为靶点的他汀治疗策略，能够减少斑块体积，稳定斑块成分斑块
28、替代终点促进心脑血管疾病管理理念更新：从危险因素干预斑块干预强效他汀（如瑞舒伐他汀）能够显著减少斑块体积，改善斑块成分,总结动脉粥样硬化斑块导致动脉粥样硬化缺血性卒中的发生,斑块性状是影响非腔隙性脑梗死的独立危险因素,多因素分析显示：溃疡斑块是非腔隙性脑梗死的独立危险因素,N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.,Homhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.,斑块性状是影响非腔隙性脑梗死的独立危险因素多因素分析显示：溃,颅内动脉粥样硬化是中国缺血性卒中
29、的主要病因,一项大型、前瞻性、多中心研究，入组了全国22个医院的2864例急性脑缺血发作7天的住院患者，所有患者接受了磁共振血管造影术检测主颅内动脉直径，颅内动脉狭窄被定义为造影证明50狭窄。以了解ICAS在中国的流行病学、特征及预防的情况,CICAS研究(n=2864),Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669.,仅供2015年8月8日瑞舒伐他汀专家顾问会使用,CICAS研究显示，中国人群颅内动脉粥样硬化占缺血性卒中的46.6%，是中国缺血性卒中最重要的发病原因。,颅内动脉粥样硬化是中国缺血性卒中的主要病因一项大型、前瞻性、,他汀降LDL-C实现斑块体
30、积减少呈线性相关,对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,42,4项随机试验的数据合并进行事后分析,他汀降LDL-C实现斑块体积减少呈线性相关对4项在美国、北美,无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差异,西方人和亚洲人降低LDLC至70mg/dl均可实现斑块逆转亚洲人因他汀降LDLC实现获益更多：控制LDL-C70
31、-100mg/dl也出现斑块逆转但东西方人群他汀用量存在差异,Li et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2015,15:1-19,亚洲人降LDLC与斑块逆转,西方人降LDLC与斑块逆转,无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差,中国缺血性卒中患者颈动脉易损斑块发生率22.1%,缺血性性卒中颈动脉易损斑块发生率22.1%中国13家中心，1020例患者,中国缺血性卒中患者颈动脉易损斑块发生率22.1%缺血性性卒中,REACH 研究: 瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管滋养管的影响,研究背景：他汀治疗可减少动脉粥样硬化脂质含量以及逆转斑块，在人体内强化降LDL-C治疗导致斑块脂质减少尚不清楚是在多早发生研究目的：验证他汀治疗可引起斑块脂质快速减少,一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究,LRNC：富含脂质的坏死核心PWV：血管壁体积百分比,Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014;14(1):83.,REACH 研究: 瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管,
