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1、PDE5抑制剂药理特性分析,CIA -3 -20120801-250,PDE5抑制剂药理特性分析CIA -3 -20120801-,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,内容提要PDE概述,PDE概述,1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,Earl W. Sutherland, Jr.1915.11.19 1974.3.9美国药理
2、及生化学家在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE), 证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度,PDE概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现Culley,PDE的生物作用,细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节PDE参与调节细胞内cGMP的水平cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂cGMP的水解是由PDE催化完成的,抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高,Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7,cGMP,PDE的生物作用细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多
3、种功能,PDEs家族的分型,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,PDEs家族的分型Culley C.Carson. Phos,PDE抑制剂的分型,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,非选择性PDE抑制剂：咖啡因，氨茶碱，
4、罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱选择性PDE抑制剂：PDE1抑制剂：长春西汀PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林 罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非,PDE抑制剂的分型Culley C.Carson. Phos,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,内容提要PDE概述,PDE-5抑制剂的作用机制,Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.,PDE-5抑制剂的作用
5、机制cGMP特异性内皮细胞鸟苷酸环化酶,NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖,Robert F. Furchgott1916.6.4 2009.5.19纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgott将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF),Louis Ignarro1941.5.31加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NO,Ferid Murad 1936.9.14乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血
6、管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖Robert F.,首个PDE5抑制剂西地那非的诞生,80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 1989年5月合成UK-92,480 (西地那非)1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al N
7、EJM）.开始对ED进行初步研究1993年，心绞痛研发计划终止1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准,首个PDE5抑制剂西地那非的诞生80年代初科学家提出抗心绞痛,目前临床使用的PDE5抑制剂,西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市， 2005.4中国上市,目前临床使用的PDE5抑制剂,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的
8、临床药理学特性,内容提要PDE概述,三种PDE5抑制剂的分子结构,他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构,三种PDE5抑制剂的分子结构他达拉非有着显著不同于西地那非和,设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高,三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975,视网膜,西地那非,伐地那非,他达拉非,设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小,PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对PDE6有高选择性西地那非和伐
9、地那非会产生蓝绿视等副反应，研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2%他达拉非视觉不良反应发生率0.1%,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,亚型选择性不同导致视觉不良反应差异,西地那非,伐地那非,他达拉非,视觉不良反应发生率,0.20 -,0 -,0.05 -,0.10 -,0.15 -,0.25 -,0.30 -,3%,2%,0.1%,他达拉非对PDE11有高选择性,
10、 PDE11的作用目前还不甚清楚,PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对P,三种PDE-5抑制剂的药代动力学,Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2008;15(7):564-76.Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.,三种PDE-5抑制剂的药代动力学Kimoto Y, et a,吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间,三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速起效时间相当，均为3060分钟,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 96797
11、5,吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间三种PDE5抑制剂的,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8,食物对三种PDE5抑制剂的影响,西地那非血药浓度,伐地那非血药浓度,高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47,他达拉非血药浓度不受进食影响,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract,三种PDE-5抑制剂的作用时间,Kimoto Y, et al
12、. Int J Urol. 2008;15(7):564-76.Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.,他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时，西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。,他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然,参数西地那非伐地那非他达拉非半衰期T1/2 (h)2.6-3,西地那非和伐地那非在65岁患者中清除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52，通常都需要从最小剂量开始服用（西地那非25mg，伐地那非5mg）他达拉非对于65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量,1、Fo
13、rgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-82、西地那非、伐地那非药物说明书3、Prost,et al.J Sex Med 2008;5:21602169,老年人的安全性,西地那非和伐地那非在65岁患者中清除率明显降低，游离血浆浓,PDE-5抑制剂的常见不良反应（1%),主要不良反应类似，主要由血管扩张效应引起,P. J . WRIGHT. Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975,PDE-5抑制剂的常见不良反应（1%)西地那非伐地那非他达,PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降
14、压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药物者禁用。 和-受体阻滞剂合用需谨慎。与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响与CYP450 抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等同时使用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,PDE-5抑制剂与药物的相互作用,PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作,成
15、瘾性/依赖性,长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断症状。 PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性。,药理学 人民卫生出版社,成瘾性/依赖性长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性药理,2002EAU ED指南寻求理想的ED治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效,Wespes E, et al. Eur Urol 2002;41:1-5.,2002EAU ED指南寻求理想的ED治疗药物：良好疗效,新型PDE5抑制剂他达拉非 具有更优越的药理学特性 更能满足ED患者治疗的需求起效迅速作用时间长达36小时更少的时间压力，更自然的性生活体验不受食物影响老年人使用不受影响视觉异常不良反应发生率更低,新型PDE5抑制剂他达拉非,THANKS Q&A,THANKS,谢 谢！,放映结束 感谢各位观看！,让我们共同进步,谢 谢！放映结束 感谢各位观看！让我们共同进步,
