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1、维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展,为肝脏疾病提供有价值的解决方案,1,维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为肝细胞癌血清肿,目录,PIVKA-II 介绍PIVKA-II 国内外的准入和应用情况PIVKA-II 成熟度、有效性、适用性各医院PIVKA评估数据,2,目录PIVKA-II 介绍2,PIVKA-II 介绍,维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II），又叫脱-羧基凝血酶原【 Des-gamma-carboxy prothrombi
2、n(DCP)】PIVKA-II在以下患者的血清中出现 - 维生素K缺乏 - 使用华法林治疗 - HCC：1984年首次被描述为肿瘤标志物(Liebeman, 1984),3,10个羧基谷氨酸残基,PIVKA-II 介绍维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质,原发性肝癌的一种血清标志物脱-羧基(异常)凝血酶原Howard A. Liebman, 等: 在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平 42n
3、g/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。 在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%) 确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。 (N Engl J Med 1984; 310:142731.),4,原发性肝癌的一种血清标志物脱-羧基(异常)凝血酶原4,PIVKA-II
4、的浓度(正常人, 肝细胞癌, 慢性活动性肝炎, 转移性肿瘤),(Liebeman,HA: New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984),5,活检确实为肝细胞癌76例69/76（91%） PIVKA-II 阳性,平均水平,900,ng/ml,42,10,0,PIVKA-II的浓度(正常人, 肝细胞癌, 慢性活动性肝,PIVKA-II和AFP互为补充,6,PIVKA-II和AFP互为补充小的单体HCC，6,PIVKA-II 国内外的准入和应用情况,国外：在日本，已将PIVKA-II检测项目列入【日本肝癌学会肝癌诊疗规范2009年版】中，用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊
5、断。在日本，PIVKA-II的产品销量为120万测试/年。2011年开始销往海外，并且海外市场不断扩大。对PIVKA-II作了大量研究，并已发表论文千余篇。准入情况：欧盟CE认证、日本厚生劳动省认证。,国内：卫生部发布的【原发性肝癌诊疗规范（2011年版）】中用于肝细胞癌辅助诊断的标志物包括PIVKA-II。东方肝胆外科医院、中山大学附属第一医院、西京医院等已开展相关研究，并发表若干文献。准入情况：中国CFDA上市许可。,目前PIVKA-II检测在日本、韩国、美国为保险适用项目。日本对肝硬化、慢性肝炎的肝细胞癌筛查：每月一回AFP或者PIVKA-II。肝脏肿瘤的辅助诊断：以确证肝细胞癌为目的的
6、AFP和PIVKA-II可同时检测。AFP-L3组合AFP或者AFP-L3组合PIVKA-II只以一项为主。肝细胞癌的治疗效果判定和复发指标： AFP和PIVKA-II可同时检测。韩国PIVKA-II 检测保险适用。美国CPT code 83951，在参比试验室保险适用可能。,7,PIVKA-II 国内外的准入和应用情况国外：国内：目前PI,中国肝癌规范化诊治指南,8,中国肝癌规范化诊治指南8,日本HCC的早期诊断-定期检查,极高危人群(肝硬化)间隔3至4个月超声检查间隔3至4个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测间隔6至12个月CT/MRI检查 (可选)高危人群(乙型丙型慢性肝炎,非
7、病毒性肝硬化)间隔6个月超声检查间隔6个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测,The Japan Society of Hepatology日本肝病学会,9,日本HCC的早期诊断-定期检查极高危人群(肝硬化)The,欧洲的报告，日本的经验,欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。,日本在1980年推出其为HCC患者制定的筛查方案，那时HCC患者的5年生存率为5.1%。随着筛查方案的推行和HCC治疗方面取得的进展，在过去的15年里，HCC患者的生存率从5.1%提高到42.7%。,10,欧洲的报告，日本的经验欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病,PIVKA-I
8、I 检测技术成熟度,检测原理：化学发光酶免疫分析法（Chemiluminescent Enzyme Immunoassay, CLEIA）,化学发光法是在放免和酶免两种方法基础上改进的一种新方法，无放射性和致畸物质，兼具以上两种方法的优点，且灵敏度和特异性高，是目前体外诊断检测方法中的佼佼者，已广泛用于目前的常规临床检测。,11,PIVKA-II 检测技术成熟度检测原理：化学发光酶免疫分析,12,在不同疾病类型中检测PIVKA-II,不同疾病类型PIVKA-II的数值分布,与肿瘤分期的相关性,PIVKA-II 有效性 (1) - 中国境内的临床试验,12在不同疾病类型中检测PIVKA-II分组
9、例数PIVKA-,13,单独诊断时的诊断学评价,联合诊断时的诊断学评价,联合诊断在灵敏度和特异性平衡方面有优越性,PIVKA-II 有效性 (2) - 中国境内的临床试验,国外的研究显示,PIVKA-II (mAU/mL),AFP (ng/mL),(Source: Herai, et al. The Japan Society for Clinical Laboratory Automation 2007),2012年，Fujirebio对中国1099名患者进行临床试验研究显示,13单独诊断时的诊断学评价灵敏度特异性准确性PIVKA-II,14,PIVKA-II 有效性 (3) - 中国境内的
10、临床试验,在中国医学科学院肿瘤医院，对69例经过手术、肝动脉化学栓塞疗法和射频消融术治疗后病情有缓解的患者进行研究。,14PIVKA-II 有效性 (3) - 中国境内的临床试验,15,PIVKA-II 有效性 (4) - 肝细胞癌复发的检测,在肝细胞癌复发时，PIVKA-II检测值达到455 mAU/mL，而AFP处于正常水平(Kim DY, 2007),肝细胞癌复发后，PIVKA-II和AFP检测值的变化,PIVKA-II,AFP,国外的研究显示,(Source: M. Sakon et al. Journal of Japan Surgical Society 1990),(Source
11、: Adapted from DY Kim et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2009,15PIVKA-II 有效性 (4) - 肝细胞癌复发的检测,16,PIVKA-II 有效性 (5) 配合影像学进行辅助诊断,病例142岁，男性，HBV引起肝硬化,病例,当肿瘤标志物水平超过临界值时，即使腹部超声无法检测到病变，也需要实施更高灵敏度的检查，如动态CT、MRI以确定诊断。期待具有适合以上判断的高阳性似然比的肿瘤标志物。,（Source: 西南医院感染科),16PIVKA-II 有效性 (5) 配合影像学进行辅助,PIVKA-II
12、社会适用性,肝细胞癌是世界上患者最多的恶性肿瘤之一。 每年有60万人死于肝癌，中国占半数以上（约35万人），新发病例约36万。 (Source: Liver cancer epidemic in China: Past, present and future 2011)在中国，肝细胞癌大多与HBV、HCV感染有关， 其中，90%有HBV感染背景。 我国现有HBV感染者约9300万。 (Source: Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China 2009) HCV感染者约560万。 (Source:中国丙型肝炎血清流行病学研究 2011)
13、早期诊断率低，确诊时多数病人已进入中晚期，治疗困难，预后很差，严重的威胁人民群众的身体健康和生命安全。(Source:原发性肝癌诊疗规范 2011年版),17,极高危组*： 间隔3至4个月超声检查 间隔3至4个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测 间隔6至12个月CT/MRI检查（可选）,日本的监测方案,高危组*： 间隔6个月超声检查 间隔6个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测,(Source: The Japan Society of Hepatology, Hepatology Research 2010),*乙型或丙型肝硬化患者*慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎和非病毒性肝硬
14、化患者（如非酒精性脂肪性肝炎，原发性胆汁性肝硬化）,PIVKA-II 社会适用性肝细胞癌是世界上患者最多的恶性肿,PIVKA-II 临床实用性,肝细胞癌的诊断 - 高危人群的筛查 - 在临床应用中，可配合影像学等对肝细胞癌进行辅助诊断 - 能够预示肝细胞癌门脉浸润肝细胞癌的动态监测 - 辅助判断疾病进展 - 肝细胞癌的预后判断 - 治疗效果评估 - 治疗后复发的早期检测与AFP无相关性，二者血清水平的变动互不依赖 - 临床中单独使用时，灵敏度和特异性较AFP更佳 - 对于治疗效果的评估较AFP更佳 - 在临床应用中，二者同时检测具有互补的效果， 在灵敏度和特异性平衡方面较单独诊断有优越性,18
15、,PIVKA-II 临床实用性肝细胞癌的诊断18,19,中国临床实验数据, 从四份临床研究结果，可以看出:a) PIVKA-II可提升HCC14%-22%检出率b） PIVKA-II联合AFP可将单独诊断HCC阳性率由60%提高至85%,分析：,19中国临床实验数据HCCPIVKA-II +AFP +P,PIVKA-II呈现高值的疾病,Matsuoka et al. Medicina 2010,肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由Vitamin K缺乏引起。需特别注意华法林给药患者(数千-数万mAU/ml),20,PIVKA-II呈现高值的疾病疾病病情备注肝细胞癌酒精性,21,21,
