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1、质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用,临床药学室:2017.05,1,最新课件,质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用临床药学室:2017.,临床应用,十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗；非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；应激相关性粘膜病变的治疗或预防。,2,最新课件,临床应用十二指肠溃疡
2、、胃溃疡和反流性食管炎；2最新课件,奥美拉唑 Omeprazole (1988年，瑞士、德国） 兰索拉唑 Lansoprazole (1992年，日本） 泮托拉唑 Pentoprazole (1995年，德国） 雷贝拉唑 Rabeprazole (1998年，日本） 埃索美拉唑 Esomeprazole (2000年，英国） 艾普拉唑 IIaprazole (2007年，韩国),PPIs(Proton Pump Inhibitors),3,最新课件,PPIs(Proton Pump Inhibitors)3最,PPIs化学结构特点,Sachs G, et al. Aliment Pharmac
3、ol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,4,最新课件,PPIs化学结构特点Sachs G, et al. A,PPI构效关系,5,最新课件,PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部,PPIs作用机制,6,最新课件,PPIs作用机制6最新课件,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),7,最新课件,PPI作用的靶位器官水平：胃7最新课件,PPIs药理作用,最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24-48
4、hrPH4发挥药理作用,8,最新课件,PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌8最新课件,各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,9,最新课件,各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时,10,最新课件,10最新课件,PPIs抑酸能力强弱,埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑奥美拉唑 H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。,11,最新课件,PPIs抑酸能力强弱11最新课件,PPIs药代动力学特点,12,最新课件,PPIs药代动力学特点12最新课件,特殊人群（老年人）,13,最新课件,特殊人群（老年人）老年人奥美
5、拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索,特殊人群（儿童）,14,最新课件,特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉,特殊人群（妊娠）,妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑
6、，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。,15,最新课件,特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3,16,最新课件,质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道,特殊人群（妊娠）,17,最新课件,特殊人群（妊娠）GERD 轻度 中度 重度 生,特殊人群（哺乳）,18,最新课件,特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中,肝肾功能不全患者,19,最新课件,肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉,PPIs 常见不良反应,长期使用，不良反应发生率明显增加,20,最新课件,PPIs 常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加
7、20最,腹泻,考虑可能与感染有关,Am J Gastroentero l 2007, 102 ( 9) : 2047-2056. In fect Immun, 2008, 67( 2 ) : 639-645.,Tennant等建立了一种鼠模型, 其H+ /K+ -ATP酶基因突变, 导致胃内持续呈高pH 值环境, 这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱, 引起腹泻。,Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究, 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加, 细菌肠道内转移的速度也增加。,21,最新课件,腹泻考虑可能与感染
8、有关Am J Gastro,感染风险,艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAP,22,最新课件,感染风险艰难梭状芽孢杆菌22最新课件,PPIs抑制胃酸分泌,Gut,2007, 56( 112) : 1678-1684.Rap id Commune M ass Spect rom, 2010, 24( 5) : 529-534.,PPIs&维生素C,23,最新课件,PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007, 56,癌症,胃癌类癌（瘤样改变、异常增生）结肠直肠癌,24,最新课件,癌症胃癌24最新课件,PPIs&钙吸收障碍,钙吸收障碍,Laine进行了荟萃分析, 发现PPIs的长期应用
9、与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用PPIs时间越长, 骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显。,PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍, 骨折风险增大。,一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中, 每日给予20 mg 奥美拉唑口服1周, 会导致钙吸收的减少。,Am J Gastroentero,l 2009, 104( Supp l 2) : S21-S26.Am JM ed, 2005, 118 ( 7) : 778-781.,25,最新课件,PPIs&钙吸收障碍 钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析,间质性肾炎 (AIN),AIN 是由
10、多种病因引起的、起病急骤、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变、以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症。PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性。PPIs所致的AIN 属于特异性过敏反应，与药物或其代谢产物有关，而与药物暴露时间和剂量无关。一般根据患者原无肾病史、使用PPIs后发生间质性肾炎、肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断, A IN 因PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断。肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准。C反应蛋白和血沉等指标也可供参考 。,26,最新课件,间质性肾炎 (AIN)AIN 是由多种病因引起的、起病急骤、,肝脏,27,最新课件,肝
11、脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST,PPIs&维生素B12,奥美拉唑最显著,J Am Med Dir Assoc, 2008, 9 ( 3) : 162-167.,28,最新课件,PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促,其它,中枢神经系统-恐慌、焦虑内分泌系统-阳痿、男性乳房女性化、月经紊乱造血系统-全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血皮肤及过敏-皮疹、红斑、皮肤瘙痒、荨麻疹、皮肤过敏性水肿、过敏性休克其它,29,最新课件,其它中枢神经系统-恐慌、焦虑29最新课件,PPIs相互作用,PPI可与多种药物发生相互作用，影响其他药物的作用机制主要为两类：,3
12、0,最新课件,PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其,31,最新课件,31最新课件,影响吸收,PPIs&胶体果胶铋,32,最新课件,影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用,由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到破坏，药物溶出加快，药理作用增强，药物失去长效缓释作用。,PPIs&硝苯地平缓释片,33,最新课件,由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到,胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减少吸收。同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度。如必须合用，两药至少应间隔1h。,PPIs&多潘立酮,34,最新课件,胃动力药可加
13、速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减,PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效降低。故两者合用不合理，如需合用，应在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI。,PPIs&抗真菌药,35,最新课件,PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效,铁剂以Fe2+ 的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸可增加铁剂的溶解度，有助于铁的吸收。PPI能明显减少胃酸的分泌而影响铁剂的吸收。对于这类患者，在病情允许的情况下可用铋剂代替PPI。,PPIs&铁剂,36,最新课件,铁剂以Fe2+ 的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸,弱酸性药物，PH升高可使得地高辛在胃中水
14、解减慢，使得药物吸收和血药浓度增加。,PPIs&地高辛,37,最新课件,PPIs&地高辛37最新课件,奥美拉唑&泼尼松,38,最新课件,奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为,PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanLanEsoRab,39,最新课件,PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度39最新课件,基因表型对药动学参数的影响,40,最新课件,基因表型对药动学参数的影响40最新课件,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,姚彤炜, 等。药学学报 1999; 34: 338-341.,41,最新课件,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜, 等。药学
15、学,对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。,影响经CYP450代谢药物的代谢,42,最新课件,对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，,PPI引发严重心血管事件,著名学者Baldwin CM、Keam SJ 带领5 个国家7 位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高
16、效、低毒、经济的药物,43,最新课件,PPI引发严重心血管事件著名学者Baldwin CM、K,治疗方案调整,增加氯吡格雷剂量;改用对CYP2C19 影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用;改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁;加用糖蛋白b /a受体阻断剂，如依替非巴肽等;更换新药，如普拉格雷( prasugrel) ;有条件尽可能先查CYP2C19* 2 / * 3。,44,最新课件,治疗方案调整增加氯吡格雷剂量;44最新课件,45,最新课件,45最新课件,相互作用,奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP 特别是CYP2C19 代谢的
17、药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长，进而延长药效。兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性代谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。泮托拉唑，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450 依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，后有又经非饱和性的II相代谢反应，泮托拉唑与其它通过CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作
18、用最少的PPIs。雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19 ，次要通过CYP3A4，但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，并且具有代偿性，故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少,46,最新课件,相互作用奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一,抑酸能力：EsoRabLanPanOmp H2RA基因多态性：OmpPanLanEsoRab药
19、物间相互作用发生率大小： PanRab、EsoLanOmp,47,最新课件,47最新课件,考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可选。,48,最新课件,考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,49,最新课件,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：合理使用、少的不良反应、少的药物相互作用,50,最新课件,PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间50
20、,优化合理使用PPI,同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪费,同类药物重复使用,51,最新课件,优化合理使用PPI同类药物联用或重复用药，不良反应增,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40mg qd持续泵入静滴静推EsoRabLanPanOmp H2RA,52,最新课件,给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强；服药过早 PPI激活时已大部分消除；服药过晚 PPI激活时尚未充分吸收最佳时间：餐前15-3
21、0min“夜间酸突破”,53,最新课件,优化给药时机 PPIs均为短半衰期药物，消除快；53最,总结,应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉唑，次选雷贝拉唑或埃索美拉唑如患者使用氯吡格雷等与PPIs有明确的2C19竞争抑制关系药物时，首选非酶代谢的雷贝拉唑，其次选埃索美拉唑；如泮托拉唑治疗效果不好，首先考虑加大剂量，如没有明确的相互作用时也可换用抑酸作用更强的埃索美拉唑、雷贝拉唑；奥美拉唑不良反应和药物相互作用均较多，且抑酸能力相对较弱，但其积累经验与临床数据最多，可作为一般成人使用常规使用或初始使用，不建议老年人选用，同理兰索拉唑也不作为推荐。不同疾病灵活选用。,54,最新课件,总结应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉,谢 谢 ！,55,最新课件,谢 谢 ！55最新课件,感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！,56,最新课件,感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，56最新课件,
