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1、ras系统药物再认识最新临床研究解读_赵水平,ras系统药物再认识最新临床研究解读_赵水平,RAS系统药物再思考最新会议信息解读ARBs & ACEIs 机理上的不同,咪达普利的临床特点,讨论主题,RAS系统药物再思考 咪达普利的临床特点讨论主题,ras系统药物再认识临床研究解读_课件,ras系统药物再认识临床研究解读_课件,ACE抑制剂：囊括全部 六项强适应证,The JNC 7 Report,ACE抑制剂：囊括全部 六项强适应证利尿剂-阻滞剂ACE抑,Compare the beyond blood pressure lowering effects between ACE-I and A
2、RB,Objective,subject,26 clinical trials n=146,838）,ACE-I：17 trials（n=101,626）,AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAR,EUROPAHOPE JMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDS,ARB：9 trials（n=45,212）,CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-HEFTVALUE,BPLTTC: J. Hyperte
3、ns 2007 ： 25； 951-958,Mete analysis of ACE-I vs. ARB,Compare the beyond blood press,Conclusion of BPLTTC overview,Cardiovascular event risk,ACE inhibitors ARB,Stroke event risk,ACE inhibitorsARB,Heart failure event risk,ACE inhibitorsARB,Beyond blood Pressure lowering effect,Combination therapy with
4、 a regimen including an ACE inhibitor may optimize treatment benefits.,Conclusion of BPLTTC overviewC,ABCD(H) / ca,STOP2 / ca,ABCD(N) / ca,IDNT / pla,0.25,0.50,1.0,2.0,-8,-6,-4,-2,0,2,4,BPLTTC （coronary heart disease）,ACE-I comparison*,ACE-I vs. non ARB regression line,ARB comparison*,ARB vs. non AC
5、E-I regression line,J Hypertens 2007;25:951-958,Odds ratio,Val-HEFT / pla,SCOPE / pla,CHARM alt / pla,LIFE / diur,b-b,IDNT / ca,VALUE / ca,CHARM pre / pla,CHARM add / pla,RENAAL / pla,PROGRESS / pla,PEACE / pla,CAPPP / diur,b-b,UKPDS-HDS / diur,b-b,JMIC-B / ca,ALLHAT / diur,STOP-2 / diur,b-b,ALLHAT
6、/ ca,ANBP2 / diur,CAMELOT / ca,DIAB-HYCAR / pla,HOPE / pla,SCAT / pla,EUROPA / pla,CAMELOT / pla,PART2 / pla,Within-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg）,pla: placeboca: CCBdiur: diureticsB-b; bate blocker,ABCD(H) / caSTOP2 / caABCD(N),2007年 美国高血压杂志最新结论,2005年 15届 欧
7、洲高血压学会3期结论,2003年 Lancet 杂志2期结论,2000年 Lancet 杂志1期结论,分析表明ACEI 具有“超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑制效果”，ARB却不具备这些效果。,Journal of Hypertension 2007, Vol 25,2007年 2005年 2003年 2000年分析表明ACE,2008最新高血压及相关研究,ACCOMPLISH Trial (2008.3.ACC)HYVET (2008.3.ACC)ONTARGET (2008.3.ACC) /TRENSCEND(2008.9.ESC)PRoFESS (2008.7.STROKE)I Pre
8、serve (2008.11.AHA),2008最新高血压及相关研究ACCOMPLISH Trial,ACCOMPLISH：结论,ACCOMPLISH研究：证实以ACEI基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。为ACEI/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。,ACCOMPLISH：结论ACCOMPLISH研究：,意向治疗分析(ITT) 总结,HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0,以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常
9、明显的益处早期即可看到疗效所用的治疗方案是安全的,HYVET总结,Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.,以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和,ONTARGET: 血压变化(mmHg),ONTARGET: 血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦,ONTARGET: ARBACEI ARB+ACEIACEI,ONTARGET: ARBACEI,ONTARGET:联合用药对eGFR的影响, Vol 372 August 16, 2008,282 (172),412 (174),611 (179),ON
10、TARGET:联合用药对eGFR的影响www.thela,ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降低，心衰住院没有影响,N Eng J Med 2008;358:1547-59,N Eng J Med 2008;359,Lancet Published online Aug31, 2008,2.4/1.4mmHg,4/2.2mmHg,3.8/2.0mmHg,BP independent?,ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降,TRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院),0.7,0.8,0.9,1.0,1
11、.1,1.2,OR (95% CI),替米沙坦更好,安慰剂更好,PRoFESS,TRANSCEND,事件发生数/随机人数,替米沙坦,1367/10146 (13.5%),466/2954 (15.7%),安慰剂,1463/10186 (14.4%),505/2972 (17.0%),-值,0.067,0.205,TRANSCEND: -4.0/2.2mmHgPRoFESS: - 5.4/4mmHg,BP independent?,TRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析 (CV,终止使用研究药物的原因,ONTARGET：,终止使用研究药物的原因RamRam + TelRam + T,T
12、RANSCEND: 永久停用研究用药的原因,TRANSCEND: 永久停用研究用药的原因替,ONTARGET, TRANSCEND：总结,与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。 有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果 在良好降压的基础上，接受ARB，很难获得额外的心血管效益,ONTARGET, TRANSCEND：总结与ACEI组相比,I-PRESERVE主要终点 死亡或特定的心血管原因住院,Months from Randomization,累计主
13、要终点事件发生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No. at Risk,Irbesartan,Placebo,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35,安慰剂,厄贝沙坦,I-PRESERVE主要终点,启示和思考,证实了ACEI不可逾越的临床地位 （A
14、CCOMPLISH，HYVET）优化联合降压方案：ACEI+CCB/D血压下降为什么没有获益？对ARB的疑惑，研究对象低危？重视低血压与心血管预后的关系,启示和思考证实了ACEI不可逾越的临床地位,安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率,安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率 EUROPATRAN,ARBs & ACEIs 机理上的不同,讨论主题,ARBs & ACEIs 机理上的不同讨论主题,1. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略,ACEI增强缓激肽,一氧化氮,改善纤溶,稳定易损斑块,缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外, 改善纤溶系统和缺血预适应, 均有利于稳定易损斑块,缺血预适应,ACEI
15、vs ARB 机制的区别,1. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略ACEI增强缓激肽一,内皮细胞,乙酰胆碱,缓激肽,活性,血管紧张素 I,血管紧张素 II,ACE,血管紧张素 II,ACE,M,B2,EDHF,PGl2,NO,超极化作用,GMPc,AMPc,平滑肌细胞舒张,其它: ADP 5HT 组胺血管切应力凝血酶儿茶酚胺,促使NO释放, 保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽活性血管紧,NO和前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附,cGMP,平滑肌细胞,内皮细胞,抗血小板聚集,R1,R2,NO,PGl2,NO,PGl2,增强,cAMP,舒张,内皮细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,平滑肌细胞,NO和
16、前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌,2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1,激肽原,缓激肽,ACEI,非活性肽,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,血管紧张素原,AI,AII,AT1,AT4,PAI-1,ACEI作用, ARB的作用,ARB,ACEI vs ARB 机制的区别,2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1激肽原缓激肽A,PAI-1: ST段抬高MI中死亡的独立预测因子,Collet et al. Circulation,108/4/391 2003,多元分析显示,仅再灌注后TIMI3级血流和 PAI-1是30天死亡的独立预测因子将TnI引入,去除TIMI
17、3级血流后,PAI-1仍是死亡的最强的独立预测因子,PAI-1: ST段抬高MI中死亡的独立预测因子Colle,Am Heart J 134: 961 (1997),0,5,10,15,20,25,35,30,8,16,24,48,(hr),3,5,7,14,(day),：p0.01 vs 安慰剂：p0.01 vs admissionMeanSE,0,(IU/mL),血浆 PAI-1 活性,subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMImethods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatmen
18、t for 2wks,咪达普利对单纯心梗病人的血浆PAI-1 的作用,ACEI 降低 PAI-1,Am Heart J 134: 961 (1997)0 51,ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高而ACEI阻滞AII生成, 抑制AT4 , 进而抑制PAI-1生成 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关 Doughlas E. Vaughan,2002,ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ;,3. 对AT2和AT4受体的新认识,血
19、管紧张素II,AT1,AT2,AT3,AT4,PAI-1释放 血凝增强,血管收缩炎症细胞肥大增生AII的有害作用大部分与AT1相关,胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展，AT1介入其中, 便与炎症和动脉硬化相关: 细胞肥大/纤维化/抗血管新生,刺激,刺激,阻滞,？,ARB阻滞AT1后, AT2和AT4都将错误地打开通道 !,Circulation,2004,109:9-13,ARB,刺激,ACEI vs ARB 机制的区别,3. 对AT2和AT4受体的新认识血管紧张素IIAT1AT2,血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I,
20、 Levy, MD. phD,ConclusionsThe experimental findings reviewed in this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of AT2 inthe cardiovascular system. On the one hand, selective block-ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBsmay be predicted to have a beneficia
21、l effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension. However,accumulating evidence now suggests that long-term AT2stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues. Thus the long-termconsequences of ARB therapy might beless benefici
22、al than has been previously supposed and could even be harmful insome circumstances. The potential consequences of sucheffects, if found to be clinically important, might includecardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium,长期A
23、T2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少,Circulation,2004, 109: 9-13,血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？,咪达普利的临床特点,讨论主题,咪达普利的临床特点讨论主题,对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度 的选择性对缓激肽蓄积的平衡作用,达爽独特的临床机制,对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度达爽独特的临床机制,达爽高选择作用于RAS系统,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1 受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,
24、血管扩张抗增殖凋亡,？,血管完整性PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽酶II=ACE,ACEI,达爽高选择作用于RAS系统激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK,Ref: Masami Kubo. et al：Jpn. J. Pharmacol. 57：517, 1991,0,5,15,(nmol/min/mg protein),蒸馏水（10ml/kg/天）,咪达普利（1mg/kg/天）,依那普利（5mg/kg/天）,卡托普利（5mg/kg/天）,n=78MeanSE* ：p0.05（与蒸馏水比较）,*,10,方法：给药10周，测量最后一次给药24hr间对胸主动脉ACE活
25、性的抑制作用,胸主动脉ACE的活性,达爽对组织中ACE活性的抑制作用,Ref: Masami Kubo. et al：Jpn. J,达爽具有较低的IC5010mg剂量即可达到较高 ACE 抑制率,达爽具有较低的IC5010mg剂量即可达到较高 ACE 抑,达爽对KKS的作用适量的蓄积,达爽(咪达普利),其他ACEI,缓激肽浓度,NO浓度,前列腺素浓度,咳嗽发生率,高,低,达爽对KKS的作用适量的蓄积达爽(咪达普利)其他ACEI,材料 : 狗肺中提取的ACE方法 : 分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利、雷咪普利和咪达普利，测量血管 紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量,M.
26、Sasaguri et al: Hypertens. Res. 1993: 17;253,咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较,达爽对KKS的作用适量的蓄积,材料 : 狗肺中提取的ACEM. Sasaguri et a,ras系统药物再认识临床研究解读_课件,Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD, PhDDirector of Heart and Hypertension Unit, Ramn y Cajal University Hospital, Madrid, Spain,IMISH 研究结果的启发Iberian Multicentre Imidapril Study
27、on Hypertension,Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006,Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD,IMISH,主要终点; 比较两组治疗药物（咪达普利vs坎地沙坦）对于轻中度原发性高血压患者血压的降低 次要终点 ;同基线值比较，ABPM 变化 (24小时-动态血压监测)- ABPM比较随机血压测量的有效率比较不良反应事件的类型和严重程度,咪达普利vs坎地沙坦对于轻中度高血压患者治疗的 有效性和耐受性,头对头研究,“ACEI” “ARB”,Ref：Clinical Therapeutics/Volume
28、28,Number12,2006,IMISH主要终点; 咪达普利vs坎地沙坦,“勺型” SBP(睡眠期间血压至少降低10%),有效率,IMISH 主要结果,耐受性/安全性咪达普利坎地沙坦N=61N=62患者数 (No,咪达普利降低收缩压和舒张压的效果和坎地沙坦相当咪达普利治疗组的有效率高于坎地沙坦治疗组 咪达普利治疗组勺型血压患者效果优于坎地沙坦治疗组 咪达普利组可以更多的降低血压负荷并且对于晨间血压升高具有更好的效果咪达普利和坎地沙坦均具有较好的安全性（无干咳事件发生）,IMISH 主要结论,咪达普利在以上终点显示出有利的趋势。这些发现提示，咪达普利同ARB药物坎地沙坦相似，或者具有更优异的
29、保护效果。,Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006,咪达普利降低收缩压和舒张压的效果和坎地沙坦相当IMISH ,中国12省市咪达普利和苯那普利致咳副作用及降压效果比较研究,中华心血管病杂志2004年4月第32卷第4期,研究指导中心：北京阜外医院高血压中心,中国12省市咪达普利和苯那普利致咳副作用及降压效果比较研究,给 药 方 法,交叉用药,交叉用药,中华心血管病杂志2004年4月第32卷,给 药 方 法安慰剂治疗I期安慰剂治疗II期-2-0W0-6,SBP,DBP,血压和心率（ I期与II期）血 压心率咪达普利苯那普利,(135/56
30、6),咳嗽发生率（I期和II期）,*P0.05,(89/566),*,中华心血管病杂志2004年4月第32卷,(135/566) 咳嗽发生率（I期和II期）*P0.0,结果,咪达普利和苯那普利均具有良好的降压 效果，二组降压效果相似 咪达普利的咳嗽发生率明显低于苯那普 利，二组具有显著性差异，咪达普利具有 更好的耐受性,中华心血管病杂志2004年4月第32卷,结果 咪达普利和苯那普利均具有良好的降压 中华心血管病杂志,小 结,对RAS的抑制作用较强且持续时间较长对KKS的蓄积具有平衡作用属于组织型的ACEI，有较低的IC50和较高的T/P比值所以，咪达普利降压、靶器官保护等正性效果好而咳嗽的副作用少,咪达普利（达爽）作为新一代高选择性的ACEI与某些ACEI相比，有以下特点：,小 结对RAS的抑制作用较强且持续时间较长咪达,Thank you !,Thank you !,
