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1、,SIRT1与肝脏疾病关系的研究进展,马斌 李天石,指导老师：杨晓明,1,PPT课件,SIRT1与肝脏疾病关系的研究进展 马斌 李天石指,内 容 提 要,2,PPT课件,内 容 提 要概 述SIRT1与肝脏疾,SIRT1 （silent information regulator 1, SIRT1) ，是一种组蛋白脱乙酰酶，它能感受细胞中的能量水平，具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。,概述,3,PPT课件,SIRT1 （silent information regu,SIRT1生理作用,调控细胞周期,抑制炎症,调节糖脂代谢,神经元增殖分化,抑制细胞凋亡,4,PPT课件,S
2、IRT1,SIRT1与非酒精性脂肪肝,5,PPT课件,SIRT1与非酒精性脂肪肝5PPT课件,Moynihan等通过转基因技术成功地制造了SIRT1在胰岛细胞专一性高表达的小鼠模型。,Bordone7等发现单纯Sirt1基因剔除小鼠表现出胰岛素分泌障碍,林超8等研究也发现大鼠能量摄入限制后胰岛细胞SIRT1表达量上调,SIRT1在胰岛细胞中的高表达会改善胰岛素分泌，增强组织细胞对胰岛素的敏感性,1.SIRT1与胰岛素分泌,6,PPT课件,Moynihan等通过转基因技术成功地制造了SIRT1在胰,SIRT1+PGC-1 +肝细胞核因子4 （HNF4 ） 蛋白复合物,NAD,SIRT1将乙酰化P
3、GC-1去乙酰化,激活HNF4,调控糖异生相关基因的转录,2.SIRT1与肝糖代谢,7,PPT课件,SIRT1+PGC-1 +肝细胞核因子4 （HNF4 ,SIRT1定位于细胞核内，除组蛋白外，还有许多转录因子作为底物，如肿瘤抑制基因（p53），叉头转录因子（FOXO），过氧化物酶增殖物激活受体PPAR辅助激活因子1（PGC-1）等。早年研究证实,PGC-1可通过调控葡萄糖-6-磷酸酶、PEPCK,果糖-1,6-双磷酸酶的水平增加肝糖输出,8,PPT课件,SIRT1定位于细胞核内，除组蛋白外，还有许多转录因子作为底,。,Hou等通过体内外研究也证实SIRT1的表达增高可以减少肝脏内脂肪的沉积,
4、有研究表明：通过干扰等手段,抑制改善脂肝细胞SIRT1和AMPK的表达,降低脂肪变性,9,PPT课件,Hou等通过体内外研究也证实SIRT1的表达增高可以减少肝脏,。,（4）SIRT1抑制炎症反应,非酒精性脂肪肝是长期高脂肪饮食诱导炎症的发生产生的肝损伤。,多个研究证实, SIRT1从不同水平 抑 制NF-B（炎症因子）的活性,进而减 轻了细胞的炎症反应。,Yeung等研究发现,NF-B的活性受到SIRT1的调节, SIRT1可将NF-B的P65亚基第310位的赖氨酸去乙酰化抑制NF-B,从而减轻其诱导的炎症反应,10,PPT课件,（4）SIRT1抑制炎症反应 非酒精性脂肪肝是长期高,促进,
5、SIRT1通过改变E2F1、FOXO1、FOXO3、P53与GATA5的功能抑制了细胞的凋亡。,SIRT1通过修饰E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制细胞衰老与分化。,SIRT1通过促进肿瘤血管发生促进肿瘤生长. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了细胞衰老, 进而促进内皮细胞增殖与血管发生。,在前列腺癌细胞系中,SIRT1可通过脱乙酰化作用于组蛋白和雄激素受体 ，从而抑制抑制肿瘤细胞的生长。,在结肠腺瘤息肉突变转基因小鼠中,过表达SIRT1可通过其脱乙酰基作用使结肠癌的发生率明显降低，过表达SIRT1也能抑制结肠癌细胞的增殖。,抑制,SIRT1在肿瘤形成与发展中的双重作用
6、,11,PPT课件,促进 SIRT1通过改变E2F1、FOXO1、FOXO3、,Chen等发现，SIRT1在肝癌中过表达提示患者较差的预后并且SIRT1表达水平与肝癌化疗耐药呈正相关。 Liang等发现，在SIRT1敲除后，在顺铂耐药的肝癌细胞株中，肿瘤细胞的药物敏感度可提高近20倍，,SIRT1与肝癌,促进,12,PPT课件,Chen等发现，SIRT1在肝癌中过表达提示患者较差的预后并,有研究利用携带shRNA的慢病毒下调肝癌细胞SIRT1的表达，通过增殖实验、transwell实验等实验方法来检测相关功能的变化，结果表明，与对照细胞相比，肝癌细胞的增殖受到抑制；迁移能力明显减弱。,13,P
7、PT课件,有研究利用携带shRNA的慢病毒下调肝癌细胞SIRT1的表,SIRT1作为抑癌基因 Herranz等研究发现，在代谢相关肝癌小鼠模型中，可通过上调SIRT1的表达，明显降低肝癌的发生率，且SIRT1水平上调后，肝脏的高脂损伤也明显降低。 Wang等人应用大规模组织芯片的研究证明SIRT1的含量在HCC中明显降低，提示可能具有抑癌作用。,抑制,SIRT1与肝癌,14,PPT课件,SIRT1作为抑癌基因抑制SIRT1与肝癌14PPT课件,白藜芦醇,白藜芦醇是多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，是肿瘤的化
8、学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。,15,PPT课件,白藜芦醇白藜芦醇是多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、,白藜芦醇的作用,16,PPT课件,白藜芦醇的作用16PPT课件,Lagouge 等通过给予大鼠SIRT1的激动剂白藜芦醇，可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。黑龙江佳木斯大学费洪新等发现白藜芦醇能够引起肝癌细胞的阻滞，也能显著抑制癌细胞端粒酶活性。,SIRT1激动剂在肝脏中的应用,17,PPT课件,Lagouge 等通过给予大鼠SIRT1的激动剂白藜芦醇，可,问题与展望,1.目前对SIRT1在肝脏中的作用虽有一定的了解，但其具体生理生化功能及机制有待进一步更深入研究。2.当前对于SIRT1的活性如何测定，以及多种蛋白质对于SIRT1功能的影响尚不明确。3.在SIRT1的激动剂研究中，只是针对延长寿命和治疗肥胖型脂肪肝有效，但对于药物种类，制剂，副作用方面研究太少。,18,PPT课件,问题与展望1.目前对SIRT1在肝脏中的作用虽有一定的了解,谢谢观赏！,Thanks!,19,PPT课件,谢谢观赏！Thanks!19PPT课件,
