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1、乳腺癌的内科治疗进展,XX医科大学第一附属医院肿瘤内科,乳腺癌的内科治疗进展XX医科大学第一附属医院肿瘤内科,遗传表型的改变,恶性增殖,无控生长,微环境改变,侵袭与转移,分子靶向治疗,遗传表型的改变恶性增殖无控生长微环境改变侵袭与转移分子靶向治,多学科集成的典范,多学科集成的典范,乳腺癌治疗的前景,预防,新方法,诊断,21世纪乳腺癌,改进现有治疗方法,个体化治疗,乳腺癌治疗的前景预防新方法诊断21世纪乳腺癌改进现有治疗方法,乳腺癌治疗方案选择的思考,疗效,不良反应,乳腺癌治疗方案选择的思考疗效不良反应,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏”（Seek & Destroy）,“靶向与控制”（Ta
2、rget & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏”“靶向与控制”Pro.,个体化治疗？,淋巴结?ER，PR?Her2/neu?TOP2a?Oncotype DX(21) Mammarprint(70) ?,个体化治疗？淋巴结?,化疗,内分泌治疗,靶向治疗,主要内容,化疗内分泌治疗靶向治疗主要内容,化疗,新辅助化疗,维持治疗,化疗术后辅助化疗新辅助化疗维持治疗,新辅助化疗,可用于局部晚期浸润性乳腺癌患者的术前处理。 目的是缩小瘤灶并测
3、试肿瘤对化疗的反应情况。 是目前肿瘤治疗中的一个热点,已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案。 但存在很多问题和争论:,新辅助化疗 可用于局部晚期浸润性乳腺癌患者的,适应证? 1.局部晚期乳腺癌,淋巴结的情况、肿瘤的情况、Her-2的情况 ,有无保乳意愿。 2.对能手术治疗的患者是否适合新辅助化疗？,适应证?,手术前化疗几个疗程?药物选择?,新辅助化疗的最终目的是提高PCR国外的临床试验化疗用8个疗程，可能太长目前无标准方案，需根据ER、Her-2状态等考虑。,手术前化疗几个疗程?药物选择?新辅助化疗的最终目的是提高PC,新辅助化疗后是否需要术后辅助治疗? 目前没有共识。1.对已完成全部新辅助化
4、疗疗程，额外行术后辅助化疗，只在临床试验范围之内开展。2.对ER（+）或Her-2（+）的患者，可以考虑术后靶向治疗或内分泌治疗。,XX医科大学乳腺癌的内科治疗进展讲稿课件,3.对只接受一部分新辅助化疗的患者，如仅完成23个周期，则可考虑给予术后辅助化疗。4.但对没有完成全部新辅助化疗即达到PCR的患者，是否应做进一步术后辅助治疗没有统一的意见。,3.对只接受一部分新辅助化疗的患者，如仅完成23个周期，则,术后辅助化疗,术后辅助化疗,低,高,G1T2ER/PR +,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER/PR -或淋巴结 4,淋巴结-, HER2 +, ER/PR -或 LVI 侵润
5、 淋巴结1-3且 HER2 -, ER/PR +,淋巴结-HER2 - LVI无,RISK,RISK,低,中,高,ST. GALLEN 2007,St Gallen 2007：乳腺癌危险因素的新定义,低高G1年龄35岁淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER,2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点,辅助化疗： 体现优先原则 应该权衡患者复发风险、治疗可能带来的毒性风险和获益。指南对于术后辅助化疗不再是往年的逐个罗列方 案，而是体现了优先原则。优先原则是综合考虑了疗效、毒性和治疗方案时间安排确定的。,2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点 辅助化疗：,TAC方案（多西他赛+阿霉素+环
6、磷酰胺）AC（阿霉素+ 环磷酰胺）序贯紫杉醇的剂量 密度方案（2周方案）AC序贯每周紫杉醇方案TC方案（多西他赛+环磷酰胺）AC方案,指南将术后辅助化疗方案分为2大类：优先选择方案和其他选择方案。 优先选择方案包括：,TAC方案（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺） 指南将术,MBC的维持化疗,原因不可治愈的疾病姑息治疗，延缓疾病进展延长患者生存时间减轻疾病症状改善患者生活质量,MBC的维持化疗原因,内分泌治疗的维持治疗获得推荐,术后内分泌维持治疗3-5年,内分泌治疗的维持治疗获得推荐术后内分泌维持治疗3-5年,HX(n=78)8.2,X(n=78)5.6,p value0.034ns,XL (n=1
7、98)5.5,X(n=201)4.2,p value0.008ns,1von Minckwitz et al, JCO in press; 2Lapatinib EMEA SPC, June 2008,X, Xeloda; L, lapatinib; HX, Herceptin and Xeloda,TTP HR (95% CI) Median, monthsOverall survival HR (95% CI) Median, months,GBG-261,EGF1001512,靶向维持治疗可以获益,靶向维持治疗推荐1年,HX(n=78)X(n=78)p valueXL (n,CRPRSD
8、,MBC一线化疗,转移性乳腺癌的治疗,6或8个周期化疗,延长治疗周期是否可以获益？,CRMBC一线化疗转移性乳腺癌的治疗6或8个周期化疗延长治疗,维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？,维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？,荟萃分析提示维持化疗可以延长生存,Breast Cancer Research and Treatment 81 (Suppl. 1): S49S52, 2003,荟萃分析提示维持化疗可以延长生存Breast Cancer,维持化疗研究回顾,不是所有药物均适合维持治疗,A
9、 Snchez-Muoz,et al.Expert Rev. Anticancer Ther. 8(12), 19071912 (2008),维持化疗研究回顾不是所有药物均适合维持治疗A Snchez,MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗,随机分组,CR,PR,SD,459例MBCAT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇）一线治疗6-8个周期后,255例,紫杉醇 175mg/m2每3周一次共8个周期,观察,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗随机CRPRSD255例紫,紫杉醇的维持化疗无P
10、FS获益,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,PFS紫杉醇 8月观察组 9月,紫杉醇的维持化疗无PFS获益Alessandra Genna,紫杉醇的维持化疗无OS获益，研究提前中止,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,OS紫杉醇 28月观察组 29月,每3周一次的紫杉醇相对于AT的初始治疗疗效不佳,紫杉醇的维持化疗无OS获益，研究提前中止 Alessandr,GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）维持化疗,CR,PR,S
11、D,研究设计III 期临床研究多中心入选标准MBC A T（表阿霉素序贯多西紫杉醇）一线化疗后,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,随机分组,PLD 40mg/m2每4周一次共6个周期,观察,GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）,PLD维持化疗PFS获益,% ProgressionFree Survival,P-value (log-rank test) = .0005HR = 0.53 (95% CI, 0.37-0.76),Months,
12、0,10,20,30,观察 中位PFS10.16 月,PLD 中位PFS13.22 月,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,PLD维持化疗PFS获益% ProgressionFree,什么样的维持化疗可以使患者获益？,患者接受一线化疗后，达到完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、或疾病稳定（SD)患者的支持和较高的依从性药物有效低毒使用方便,什么样的维持化疗可以使患者获益？ 患者,几个疗程? 最佳治疗疗程仍值得探讨。,几个疗程?,乳腺癌的靶向治疗,乳腺癌的靶向治疗,
13、肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成,肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信,作用HER-1（EGFR）的药物Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特罗凯）Cetuximab （爱比妥）作用HER-2（ErbB-2）的药物Trastuzumab（赫赛汀）作用HER-1&2的药物Lapatinib（Tykerb）Neratinib （HKI-272）,作用HER-1（EGFR）的药物,曲妥珠单抗（赫赛汀）,曲妥珠单抗（赫
14、赛汀）,是一种人源化单克隆抗体。作用机制 1.与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖; 2.在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。,是一种人源化单克隆抗体。,显色原位杂交法CISH与FISH检测结果相关性高,荧光原位杂交法FISH准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少价格较贵,HER2检测方法,免疫组织化学法IHC成熟的技术/经济,显色原位杂交法CISH荧光原位杂交法FISHHER2检测,赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案,赫赛汀,联合紫杉醇（每周）,赫赛汀一线单药,联合
15、长春瑞宾,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,联合希罗达,ORR:53-62%,赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案赫赛汀 联合赫赛汀联合ORR:7,赫赛汀与化疗药物的相互作用,协同作用:铂类多西紫杉醇去甲长春花碱放疗相加作用:阿霉素紫杉醇环磷酰胺,赫赛汀与化疗药物的相互作用,HX（赫赛汀+希罗达） 联合治疗HER2阳性MBC,HX（赫赛汀+希罗达） 联合治疗HER2阳性MBC,XH联合方案治疗HER-2阳性MBC III期临床研究设计,希罗达（n=78）1,250mg/m2 bid, d1-14, q3w,XH（n=78）希罗达，1,250mg/m2 bid d1-14, q3w赫赛汀，
16、6mg/kg, q3w,患者随机入组,前期接受包含赫赛汀的治疗H+T治疗MBC(n=111)H单药或与其它非紫杉类药物联合治疗MBC (n=42)H+T辅助治疗（n=3),III期、随机二线治疗,主要研究目的: TTP德国乳腺癌辅助治疗研究组/CECOG,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),XH联合方案治疗HER-2阳性MBC III期临床研究设计希,HX方案延长TTP长达3个月,0 10 20 30 40,月,X (n=65)XH(n=
17、62),危险比 Log-rank,疾病进展时间,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),评估概率,HX方案延长TTP长达3个月 0,HX方案改善中位总生存时间延长25%,0 5 10 15 20 25 30 35 40 40,评估概率,PFS,月,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),中位
18、数(月) 95CI HR P值 P值 单侧 双侧,HX方案改善中位总生存时间延长25%0 5,HX方案特点,对于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间发生疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌有效；耐受性良好。与其他化疗组合方案相比较，中性粒细胞减少及脱发的副作用较少尤其适合于那些在治疗期间想维持日常活动的患者,HX方案特点 对于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间发生疾,脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存,David Miles : SABCS 2007,脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存Median OS (m,拉帕替尼,Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同
19、时作用于EGFR与HER2。,拉帕替尼Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨,2007年3月由美国FDA批准上市目前临床适应症：赫赛汀治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌，可联合卡培他滨使用。拉帕替尼 1250 mg/d 卡培他滨（希罗达）2000mg/m2/d d1-14 q3wk,2007年3月由美国FDA批准上市,Neratinib（HKI-272）,强效的、选择性、小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂(erbB-1, erbB-2, erbB-4) 特异性ATP结合位点 不可逆抑制剂: 使激酶失活，延长抑制时间不影响表皮生长因子受体（ EGFR ）的表达 比可逆的抑制剂更
20、为有效,Neratinib（HKI-272） 强效的、选,HKI-272的疗效：201研究,A组：曾使用过赫赛汀(n = 66),B组：未使用过赫赛汀(n=70),ErbB-2+ (FISH) 晚期 /转移性乳腺癌 3-5线化疗 非随机,N = 136,HKI-272剂量 240 mg/天,HKI-272的疗效：201研究 A组：曾使用过赫赛汀(n,贝伐单抗,Bevacizumab（Avastin）,贝伐单抗Bevacizumab（Avastin） Avast,血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用促进增生向恶性的转化促进原位瘤的生长瘤细胞进入循环并着床促进转移瘤生长VEGF的水平与预后差和恶
21、性肿瘤进展有关抑制血管生成能抑制乳腺癌生长与转移乳腺癌细胞能够分泌VEGF，刺激血管内皮细胞的增殖，增加微血管的通透性,血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的II期临床研究,贝伐单抗3 mg/kg10 mg/kg20 mg/kgTot,462 例患者入组卡培他滨单药治疗或者卡培他滨联合贝伐单抗贝伐单抗: 15 mg/kg 每3周.卡培他滨: 2,500 mg/m2 d1-14，每3周联合贝伐单抗的患者获得更高的缓解率 (19.8% 和 9.1%)PFS和OS没有显著提高 (PFS: 4.9 v；OS:15.1 v 14.5 m)贝伐单抗并不增加卡培他滨相关的毒性，也没
22、有出现SAE 贝伐单抗相关的AE：高血压 (17.9%v0.5%)蛋白尿 (22.3%v7.4%)血栓形成 (7.4%v5.6%),贝伐单抗 + 卡培他滨：III期临床,462 例患者入组贝伐单抗 + 卡培他滨：III期临床,随机分组,紫杉醇+ 贝伐单抗,紫杉醇,28天周期:紫杉醇 90 mg/m2 d1, 8，15贝伐单抗 10 mg/kg d1，15,Miller. ASCO 2005,紫杉醇贝伐单抗一线治疗乳腺癌随机III期临床试验：E2100,随机分组 紫杉醇+ 贝伐单抗紫杉醇28天周期:Miller,E2100的初步结果,E2100的初步结果紫杉醇贝伐单抗紫杉醇G3G4G3G4高,月
23、,总生存率,HR = 0.674 (0.495-0.917),Miller. ASCO 2005,E2100的总生存分析,0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9,RIBBON-1: 对HER-2阴性的MBC，一线采用化疗 Avastin的III期临床试验,Xeloda (1,000mg/m2 b.i.d. x 14d) 含蒽环类的化疗方案 (AC, EC, FAC, FEC)紫杉类 (docetaxel 或白蛋白包裹的 paclitaxel)安慰剂或 Avastin (15mg/kg q3w)主要研究终点: PFS,Robert N, et al. J Clin Onco
24、l 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),研究者选择方案,Xeloda,taxane,oranthracycline,未治疗的 MBC (N=1,237)分层:无病间期 辅助化疗 转移灶数 Xeloda, T 或 蒽环,二线化疗+Avastin,治疗至疾病进展,RANDOMISE 2:1,Xeloda + Avastin (n=415),Xeloda + placebo (n=207),T/anthra + Avastin (n=409),T/anthra + placebo (n=206),RIBBON-1: 对HER-2阴性的MBC，一线采用化疗,一线 Avast
25、in 联合 Xeloda 显著改善 PFS,PFS estimate,0.4 0,0612182430,Months,*意向治疗人群(ITT),Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),一线 Avastin 联合 Xeloda 显著改善 PFSP,一线 Avastin 联合 Xeloda 显著增加ORR*,*Includes ONLY patients with measurable disease at baseline,ORR* (%),Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;2
26、7(Suppl. 15s):(Abst 1005),Measurabledisease, n (%),161 (78.2) 325 (79.5),完全缓解部分缓解,0.6%,2.2%,一线 Avastin 联合 Xeloda 显著增加ORR*,一线 Avastin 联合化疗: 生存时间,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),一线 Avastin 联合化疗: 生存时间XelodaT/a,索拉非尼,是一种口服的抗增殖和抑制血管生成的多激酶抑制剂，作用VEGFR-1,2,3, PDGFR-b, RAF, KIT,
27、FLT-3已经被批准用于肾癌和肝癌的治疗有数据表明，索拉非尼联合治疗乳腺癌的化疗药物(如卡培他滨)是安全的,1. Schneider BP. et al. JCO. 2005, 23:1782-1790; 2. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008; 4(suppl 12):33;,索拉非尼是一种口服的抗增殖和抑制血管生成的多激酶抑制剂，作用,多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf1,Wilhelm S et al. Clin Cance
28、r Res. 2004; 64:7099-7109.,同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼-Raf/MEK/ERK信号通路的多靶点多激酶抑制剂,多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR,索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的II期随机双盲安慰剂对照临床研究,索拉非尼400 mg bid 卡培他滨1000mg bid14天/21天（N=115）,纳入标准局部进展或转移性乳腺癌HER-2阴性2次既往化疗排除脑转移病人,主要终点PFS次要终点OSTTPORR,SOLTI-0701,安慰剂卡培他滨1000mg bid14天/21天（N=114）,N=220,Abstract 3L
29、BA, Presedential session III, ESMO 2009,索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的II期随机双盲安慰剂对照,病人入组标准和评价,主要入组标准18岁HER-2 阴性乳腺癌局部晚期或转移性乳腺癌之前接受1个化疗方案允许之前接受过激素治疗和放疗ECOG 0-1无脑转移疗效评价前24周每6周评价一次，之后每9周评价一次,病人入组标准和评价主要入组标准,病人基线特征,病人基线特征索拉非尼+卡培他滨（N=115）安慰剂+卡培他滨,SOLTI-0701: 既往治疗,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 既往治疗希罗达 + 安慰剂
30、希罗达,XX医科大学乳腺癌的内科治疗进展讲稿课件,XX医科大学乳腺癌的内科治疗进展讲稿课件,SOLTI-0701: 有效性,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 有效性希罗达 + 安慰剂 希罗达,SOLTI-0701: 安全性,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 安全性3/4度不良事件, %希罗达,其他靶向治疗,1.西妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体, 关于其临床疗效及对肿瘤组织中EGFR的抑制效果仍需进一步观察研究。的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄罗替尼,其临床治疗价值尚不确定。,其他靶向治疗1.西
31、妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体,2.蛋白激酶C(PKC) 是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起重要作用。PKC-是PKC家族的一员,与肿瘤的侵袭性有关,并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。 PKC-抑制剂Affinitak(LY900003)已试用于化疗失败的转移性乳腺癌。目前单药有效率较低,但与标准化疗结合或作为化疗增敏剂,可能获得更好的疗效。,2.蛋白激酶C(PKC),内分泌治疗,2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点 包括万例患者的55项临床试验结果的荟萃分析得出的明确结论是：激素依赖性乳腺癌患者，术后5年TAM治疗可减少47%的复发率和26% 的死
32、亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。该结论奠定了TAM作为激素依赖性乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物地位。,内分泌治疗2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点,第三代芳香化酶抑制剂（AI）具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。多项国际多中心随机对照研究（ATAC、 BIG 1-98、MA-17、IES-31、TEAM、B33、ITA研究等）已显示对绝经后乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代AI，都能 取得较好疗效。,第三代芳香化酶抑制剂（AI）具有选择性更高、作用更强、不,对于绝经前和围绝经期患者的内分泌治疗，TAM仍是基本药物。卵巢抑制联合TAM与卵巢抑制联合AI疗效究竟如何，目前尚无明确答案。,对于绝经前和围绝经期患者的内分泌治疗，TAM仍是基,术后5年AI已用TAM 23年者，可换用AI用满5年内分泌治疗已用TAM 5年者， 后续强化治疗可以用AI 5年各种原因不能承受AI治疗者，仍可用TAM治疗5年。,对绝经后激素受体阳性的患者，可以选择：,术后5年AI对绝经后激素受体阳性的患者，可以选择：,谢谢！,谢谢！,
