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1、胃神经内分泌肿瘤的诊治,患者，男性，71岁，因“反复腹部不适2月余”入院。我院胃镜提示：胃体粘膜病变，胃体息肉。病理：胃体粘膜慢性炎伴中度肠化伴中度异型增生。我科住院行ESD术。,病理,1.“胃体息肉” 神经内分泌肿瘤G1，肿瘤大小0.5cm0.4cm0.3cm，紧贴切缘。 CK7- CK20- Syn+ CgA+ Ki-67+1-2% 增生性息肉伴局灶糜烂 2.“胃窦ESD标本” 增生性息肉伴囊性胃炎及肠上皮化生，部分腺上皮中度异型 增生，小灶中-重度异型增生（高级别上皮内瘤变），侧切缘和 基底切缘均未累及。粘膜肌层和粘膜下层内见淋巴管和小血管增 生、扩张。,患者，女性，59岁，因“体检发现
2、胃肿物2天”入院。胃镜提示贲门粘膜下隆起，胃体息肉。于我科行ESD术。,病理,“胃体”神经内分泌肿瘤，G1（低级别）， 肿瘤大小0.9cm0.6cm0.4cm， 位于粘膜层至粘膜下层，紧贴两侧切缘， 基底切缘未净。 “贲门”平滑肌瘤免疫组化结果: 免疫组化：Syn+ CgA+ CK+ Vim- CD117- S100- CD34- Ki-67+2% Des-,1、对于ESD切缘干净的术后怎么随访？2、对于切缘累及的接下来怎么治疗？,神经内分泌细胞,概念：体内可以内分泌胺和（或）肽类物质（激素）的细胞特点：胞浆具有大量神经内分泌颗粒，弥散分布于全身，可以成器官、成群存在：下丘脑、垂体、松果体、鼻
3、腔、消化道、甲状腺、胰腺、乳腺、皮肤（中枢肽神经元和外周内分泌细胞）,起源:神经嵴学说：胚胎发生时期的外胚层神经嵴发生，游走走到不同的器官，故称为神经内分泌细胞 矛盾：并非都来自于神经嵴，随部位不同，有不同的起源，内分泌细胞与其他上皮一样来源于内胚层干细胞学说：消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮和内分泌细胞双向分化的功能总之：从认识神经内分泌细胞的本质和目前研究者的共识和习惯来看，为了明确其神经与上皮双向分化的的特点，还是称其为神经内分泌细胞,神经内分泌肿瘤,弥散分布于机体许多器官和内分泌腺的神经内分泌细胞所发生的异质性肿瘤(肽能神经元和内分泌细胞）（
4、APUD肿瘤、弥散神经内分泌肿瘤、类癌）,胃神经内分泌肿瘤占胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的3.714.6%，发病率0.10.15/十万人数近40年来胃肠道发病率增加了1016倍a、发病率真正的增加b、神经内分泌肿瘤分类的改变c、内镜检查的发展d、对神经内分泌肿瘤的认识增加e、有报道指出神经内分泌肿瘤发病与PPI使用有关平均发病年龄60-67岁性别无明显差异,M. Fraenkel, MD, Lecturer .Epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours J.Best Practice & Research Clinica
5、l Gastroenterology.2012: 691703,Scherbl H et al. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small tumors, small problems? .Endoscopy 2010; 42: 664 671,我国缺乏对神经内分泌肿瘤的流行病学资料男女比例为1.19：1， 平均发病年龄44. 8岁。,胃神经内分泌肿瘤,郭林杰,唐承薇.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析.胃肠病学.2012:17(5),276-278.,内分泌细胞增生,
6、异型增生-类癌(高分化),不典型类癌(中分化),神经内分泌癌(低分化),消化系统神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：,存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。,影响神经内分泌肿瘤预后因素,g-NENs 可分为 4个亚 型: 1 型 g-NENs 是由萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起，复发率高。2型 g-NENs 则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症(卓艾综合征) 引起， 绝大部分患者合并多发性内分泌腺瘤病 1 型(MEN1)。3 型 g-NENs 散发神经内分泌肿瘤（与高胃泌素血症无关）4型g-NENs即低分化神经内分泌癌,Roger K. Moreira, PATHOL
7、OGY OF GASTROINTESTINAL NEUROENDOCRINE TUMORS: AN UPDATE. Surgical Pathology. 2010;3,327347,1型g-NET常见于女性，多为非功能性临床表现：嗳气，上腹饱胀感，或头晕乏力（恶性贫血所致）常因消化不良、大细胞或缺铁性贫血就诊内镜检查发现,胃神经内分泌肿瘤临床表现,Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment ofgastric neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol
8、.2014:20(1)118-125.,2型g-NET常见于男女性比例相似约35%患者诊断过程中已发生转移，23-29%为多发性内分泌腺瘤病 1 型(MEN1)。临床表现：卓艾综合征，烧心反酸，胃痛，腹泻，应用PPI药物后症状缓解，停药后复发常因消化不良、大细胞或缺铁性贫血就诊胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胰腺胃泌素瘤常为MEN1患者。,胃神经内分泌肿瘤临床表现,Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment ofgastric neuroendocrine tumors. World J Gastro
9、enterol.2014:20(1)118-125.,3型g-NET50%患者就诊时已发生转移患者无高胃泌素血症、胃酸分泌正常、无萎缩性胃炎/胃泌素瘤3-8%患者可有非典型性类癌综合症，主要表现为皮肤潮红伴瘙痒,胃神经内分泌肿瘤临床表现,Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment ofgastric neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol.2014:20(1)118-125.,4型g-NET比较罕见，男性发病率高于女性大多数患者在就诊是为进展期并且有
10、远处转移临床表现与腺癌相似：出血、梗阻,胃神经内分泌肿瘤临床表现,Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment ofgastric neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol.2014:20(1)118-125.,类癌综合症,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,胃神经内分泌肿瘤发病机制,黏液细胞胃泌素G细胞生长抑素D细胞EC细胞,主细胞壁细胞ECL细胞生长抑素D细胞EC细胞,胃神经内分泌肿瘤发病机制,胃壁
11、G细胞,ECL细胞,壁细胞,生长抑素D细胞,（）,（+）,HCl,HCl,（）,（+）,（+）,组胺,胃泌素,David A. Crosby, Gastric Neuroendocrine Tumours.Dig Surg:2012;29:331348,1型胃神经内分泌肿瘤发病机制,胃壁G细胞,ECL细胞,壁细胞,生长抑素D细胞,（） ,（+）,HCl ,HCl ,（）,组胺,胃泌素 ,增殖,David A. Crosby, Gastric Neuroendocrine Tumours.Dig Surg:2012;29:331348,2型胃神经内分泌肿瘤发病机制,胃壁G细胞,ECL细胞,壁细胞
12、,生长抑素D细胞,（）,（+）,HCl ,HCl ,（）,（+） ,（+） ,组胺,胃泌素 ,增殖,David A. Crosby, Gastric Neuroendocrine Tumours.Dig Surg:2012;29:331348,胃神经内分泌肿瘤发病机制,1、2、3型GNET与4型区别在于分化好和分化差1、2型与3型GNET区别在于是否存在高胃泌素血症1型与2型GNET区别在于引起高泌素血症原因,生长抑素受体闪烁扫描,计算机断层成像（CT）,超声检查内镜,磁共振成像（MRI）,CT为最基本的影像学检查，可评价肿瘤分期及转移情况，也可用来检测肿瘤治疗后复发情况。MRI在病灶显示情况
13、较CT好生长抑素受体扫描用于原发肿瘤、肿瘤分期、肿瘤复发以及评价是否可以运用肽受体放射性核素治疗。对于肿瘤较小和生长抑素受体表达低的NET不能检测到68Ga-标记的生长抑素抑制素类似物联合PET可以更好的显示病灶,胃神经内分泌肿瘤辅助检查,Anders Sundin , Gastric Radiological and nuclear medicine imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.2012:26,803818
14、,GI-NENs 主要通过内镜诊断，EUS 可以协助局部肿瘤的分期以及内镜下的息肉切除。 g-NENs 内镜活检应当包括最大的腺瘤的活检、 胃窦部(2 块) 以及胃底(4 块）对于12cm 的 g-NENs 应当行 EUS 检查。1 型 g-NENs 不需要常规行 CT /MI /SS 检查，对于12cm 的肿瘤内镜切除前应行超声内镜。2 型 g-NENs 中由于易合并 MEN- 1，应当行全身检查。3 型、4型 g-NENs 应按照胃腺癌进行全身检查。,胃神经内分泌肿瘤辅助检查,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,胃神经内分泌肿瘤内镜表现,
15、Dermot OToole. Endoscopy and Endoscopic Ultrasound in Assessing and Managing Neuroendocrine Neoplasms.2015:44 88103. .,胃神经内分泌肿瘤内镜表现,Dermot OToole. Endoscopy and Endoscopic Ultrasound in Assessing and Managing Neuroendocrine Neoplasms.2015:44 88103. .,胃神经内分泌肿瘤内镜表现,Dermot OToole. Endoscopy and Endosco
16、pic Ultrasound in Assessing and Managing Neuroendocrine Neoplasms.2015:44 88103. .,胃神经内分泌肿瘤内镜表现,Dermot OToole. Endoscopy and Endoscopic Ultrasound in Assessing and Managing Neuroendocrine Neoplasms.2015:44 88103. .,胃神经内分泌肿瘤辅助检查,Roger K. Moreira, PATHOLOGY OF GASTROINTESTINAL NEUROENDOCRINE TUMORS: A
17、N UPDATE. Surgical Pathology. 2010;3,327347,胃神经内分泌肿瘤辅助检查,嗜铬粒蛋白 A( chromogranin a， CgA) 广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中。功能性或非功能性 NEN 患者 60% 100% 出现血浆 CgA 升高。通过 CgA 诊断 NEN 的敏感性和特异性可达 70% 100% 。虽然 CgA 水平可能与肿瘤的体积有关， 生长抑素类似物可影响血浆CgA 水平24 小时尿液 5-羟吲哚乙酸( 5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA) 对诊断类癌很有价值。作为 5-羟色胺代谢的一个替代指标，5-H
18、IAA 与类癌的临床症状密切相关。由于血浆 5-羟色胺水平因患者白天的活动量和精神压力的不同可以发生较大变化， 所以检测 24 小时尿液 5-HIAA 可能比直接测量 5-羟色胺更有意义。此项检查的特异性达到88% 。但某些食物和药物会导致血浆 5-HIAA 水平升高， 如食用香蕉、 猕猴桃、 菠萝和番茄后，5-羟色胺浓度将大幅度升高,胃神经内分泌肿瘤生化检查,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,阶段诊断方法：NEN or NonNEN（形态学&标记物）N
19、ET or NEC（结构&分级）1-2-3分类（有丝分裂&Ki67）TNM分期（大小&侵袭性）,胃神经内分泌肿瘤病理特征,Scherbl H et al. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small tumors, small problems? .Endoscopy 2010; 42: 664 671,Gnter Klppel. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocri
20、ne tumors. Virchows Arch.2007:451(1) 927.,Gnter Klppel. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch.2007:451(1) 927.,胃神经内分泌肿瘤TNM分期,Gnter Klppel. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch.2
21、007:451(1) 927.,胃神经内分泌肿瘤TNM分期,Gnter Klppel. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch.2007:451(1) 927.,提示NENs的临床表现,生化检查,基因检测,影像学,组织学诊断,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测,TNM分期分级,预后分层 TNM分期分级肿瘤类型,消化系统神经内分泌瘤诊断流程,1 型 g-NENs， 建
22、议内镜下切除。 1cm 的息肉应当行 EUS 后， 再进行内镜下切除。肿瘤浸润超过黏膜下层、 内镜下黏膜切除术术后切缘阳性、 存在远处转移、 淋巴结转移或者低分化( G3 ) 的患者， 应当行根治性手术联合淋巴结清扫。2 型 gNENs，仅需要行局部切除术。,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,1、对于直径小于1cm，小于6个结节，无转移风险因素（肌层浸润、增殖活性指数大于2%、脉管侵犯）可以内镜下治疗（EMR、ESD）2、对于直径在1-2cm之间的NET治疗存在争议：大多数建议内镜下治疗，并且1-2年内镜复查。有的学者建议外科手术,1、2型
23、胃神经内分泌肿瘤治疗,Scherbl H et al. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small tumors, small problems? .Endoscopy 2010; 42: 664 671,对于有转移风险因素的GNET： 美国对于小于3cmGNET治疗存在争议。 日本对于大于1cmGNET建议行手术治疗。 欧洲对于23cmGNET建议手术治疗。 对于1型GNET浸润至肌层或ESD术后切缘阳性建议行胃窦切除。,1、2型胃神经内分泌肿瘤治疗,Scherbl H et
24、 al. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small tumors, small problems? .Endoscopy 2010; 42: 664 671,3型GNET建议行手术治疗，肿瘤小于1cm，分化程度G1可行内镜下治疗4型GNET建议行手术治疗和化疗,胃神经内分泌肿瘤治疗,Scherbl H et al. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small
25、tumors, small problems? .Endoscopy 2010; 42: 664 671,1.细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限2.常用的化疗药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）3.分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。,胃神经内分泌肿瘤化疗,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,1.生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类
26、癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）2.对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合-干扰素依然有效,胃神经内分泌肿瘤生物治疗,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,靶向治疗： 抗血管生成治疗（舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、Pazopanib） 抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路（替西罗莫司、依维莫司）靶向放疗- 肽受体放射性核素治疗（PRRT） 放射化学物质连接在生长抑素类似物上与表达生长抑素受体的肿瘤细胞结合（奥曲肽和生长抑素）,胃神经内分泌肿瘤靶向治疗,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.
27、2013:18(9)815-832.,随访应包括生化指标( 血 CgA)、 常规影像学检查(CT /MI) 以及内镜检查。对于 0 /1切除的 NETs(G1 /G2)，建议每 3 6 个月复查 CT 或MI对于NEC(G3 ) 应每 2 3 个月进行复查。若18 24 个月后肿瘤仍表达生长抑素受体 2 亚型， 建议随访时包括 SS 或68镓标记的 PET /CT。未复发的 1 型 g-NENs 应每 2 年复查胃镜复发的 1 型、 所有 2 型 g-NENs 应每年复查胃镜。3、4型 g-NENs 术后应按照胃腺癌的要求进行复查,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013:18(9)815-832.,谢谢聆听,
