《七科考病理生理学第十二章缺血再灌注损伤②精品文档.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《七科考病理生理学第十二章缺血再灌注损伤②精品文档.ppt（96页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,目 录,缺血-再灌注损伤时器官的功能、代谢变化,缺血-再灌注损伤的发生机制 ,缺血-再灌注损伤的原因及条件,缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础,目 录缺血-再灌注损伤时器官,重点内容,缺血-再灌注损伤相关概念缺血-再灌注损伤的发生机制自由基钙超载心脏缺血-再灌注损伤,重点内容缺血-再灌注损伤相关概念,病例,患者，男性，48岁。因胸痛1h入院。经心电图诊断为急性心肌梗死。 体格检查：BP100/75mmHg,心率87次/分，律齐，意识淡漠。既往高血压病史10年。 入院后约1h给予尿激酶150万
2、单位静脉溶栓，用药完毕患者胸痛即消失。 但约10分钟时心电监护显示：室性早搏、室上性心动过速、室颤，BP 90/65mmHg。立即除颤，同时给予利多卡因，小剂量异丙肾上腺素。监护显示渐为窦性心律，血压波动在正常范围，复查心电：广泛前壁心肌梗死。,病例 患者，男性，48岁。因胸痛1h入院。经心电图,为什么患者经溶栓治疗疼痛消失后又出现心律失常、血压下降？,思考：,思考：,缺血损伤与缺血-再灌注损伤,缺血损伤缺血再灌注损伤缺血所致缺氧及营养物质缺乏自由基、钙超,可逆损伤 不可逆损伤具有器官普遍性,特点,在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。,缺血-再灌注损伤*（Isc
3、hemia-reperfusion injury）,特点 在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件,第一节,原因组织器官缺血后恢复血液供应： 休克；器官移植；断肢再植术某些新的医疗技术的应用： 冠脉搭桥术、经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓体外循环条件下心脏手术，心、肺、脑复苏,缺血-再灌注损伤的原因和条件,目前， IRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成败的关键因素之一。,原因缺血-再灌注损伤的原因和条件 目前， IRI成,条 件缺血时间： 40-60min后再灌缺血程度：侧支循环的形成情况，不易形成者易再灌注损伤再灌注的条 件：压力、温度、p
4、H值以及电解质的浓度（钠钙浓度高易诱发）等,缺血-再灌注损伤的原因和条件,条 件缺血-再灌注损伤的原因和条件,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,第二节,缺血-再灌注损伤的发生机制,始动环节：能量代谢障碍基本机制：自由基的作用*细胞内钙超载*白细胞的作用,缺血-再灌注损伤的发生机制始动环节：能量代谢障碍,自由基的作用,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,自由基概念*指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,自由基(free radical)概述,氧化作用强，引起强烈氧化应激(oxidative stress),脂性自由基,非脂性自由基-氧自由基,其他自由基
5、,自由基类型,活性氧,自由基概念*自由基(free radical)概述氧化作,不配对电子,不配对电子,不配对电子不配对电子,自由基类型氧自由基(oxygen free radical)：由氧诱发的自由基。 超氧阴离子(Superoxide radical, O2) 羟自由基 (hydroxyl radical, OH),OH,自由基(free radical)概述,O2,H2O,自由基类型OHO2-自由基(free radical)概,烷自由基(L)烷氧自由基(LO)烷过氧自由基(LOO),脂性自由基(lipid radicals)：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的
6、中间代谢产物。,自由基(free radical)概述,自由基(free radical)概述,非自由基-活性氧(reactive oxygen species, ROS) 由氧形成，并在分子组成上含有氧的一类化学性质极活泼物质的总称。过氧化氢单线态氧,自由基(free radical)概述,自由基(free radical)概述,一氧化氮过氧化硝基阴离子硝酰基阴离子,其他自由基：氯自由基、甲基自由基、 氮自由基(nitrogen free radical)，指分子组成上含有氮的一类化学性质极活泼物质的总称。也称活性氮(reactive nitrogen species, RNS),自由基(f
7、ree radical)概述,自由基(free radical)概述,1.体内存在时间短（均寿：1ms）； 2.化学性质极其活泼，氧化作用强；（易与其他物质形成新的自由基）；,自由基特性,自由基(free radical)概述,1.体内存在时间短（均寿：1ms）；自由基特性自由基(,自由基的代谢自由基的产生,自由基(free radical)概述,自由基的代谢自由基(free radical)概述,自由基的代谢自由基的产生,自由基(free radical)概述,O2 是其他自由基和活性氧产生的基础，第一代“ROS”,1.线粒体：1-2%的氧接受一个电子2.自然氧化：血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚
8、胺等3.酶氧化：黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶4.毒物：CCl4、百草枯等5.电离辐射：共价键均裂,自由基的代谢自由基(free radical)概述O2,自由基的代谢自由基清除低分子自由基清除剂VE, VA, VC, GSH, 泛素酶性清除剂过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶超氧化物歧化酶(SOD),自由基(free radical)概述,自由基的代谢自由基(free radical)概述,作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路诱导保护性蛋白介导药物作用调节血管张力调节血小板粘附调节细胞增殖分化,自由基的生物学意义,作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路自由基的生物学意义,生理情况下，自由基的生成与清
9、除处于动态平衡 如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足 均可造成组织细胞损伤,生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡,缺血后再灌注，提供了氧(电子受体)，氧自由基生成增多，同时伴活性氧的清除能力下降机制： 黄嘌呤氧化酶形成增多中性粒细胞聚集及激活线粒体膜损伤儿茶酚胺自氧化增加,缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制,缺血后再灌注，提供了氧(电子受体),黄嘌呤氧化酶形成增多 (血管内皮细胞) 原发事件,缺 血,ATP,胞内Ca2+,Ca2+依赖性蛋白酶,ADP,AMP,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,O2,O2,O2-,O2-,黄嘌呤脱氢酶(XD)90%,黄嘌呤氧化酶(XO)
10、10%,+H2O,+H2O2,1,1,再灌注,钙通道,缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制,金属离子,OH,黄嘌呤氧化酶形成增多 (血管内皮细胞) 原发事件缺 血ATP,中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞、单核巨噬细胞中性粒细胞吞噬活动时细胞耗氧量增加， 70-90%摄入O2在NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化下，生成自由基。 继发事件:黄嘌呤氧化酶产生的自由基作用于细胞膜后产生补体系统和内皮细胞激活C3片段、白三烯，具有很强的趋化活性，吸引大量中性粒细胞聚集并激活,缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制,再灌注期间组织重新获得O2，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发或
11、氧爆发*,中性粒细胞聚集及激活缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制再灌,.,3.线粒体膜受损,(1) 细胞色素氧化酶系统功能失调使氧经 单电子还原形成O2-。,(2) Mn-SOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活性,对自由基的清除能力降低。,缺血缺氧ATPCa2+入线粒体使其功能受损：,.,.3.线粒体膜受损(1) 细胞色素氧化酶系统功能失调使氧经(,儿茶酚胺自氧化增强，生成自由基缺血缺氧交感肾上腺髓质系统激活儿茶酚胺,缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制,儿茶酚胺自氧化增强，生成自由基肾上腺素红缺血-再灌注导致自由,膜脂质过氧化增强 自由基主要攻击生物膜多价不饱和脂肪酸形成脂性自由基和脂质过氧化。
12、蛋白质功能抑制核酸及染色体破坏,自由基引起缺血-再灌注损伤的作用,膜脂质过氧化增强 自由基引起缺血-再灌注损伤的作用,1.膜脂质过氧化,（1）破坏膜的正常结构；,（4）减少ATP生成*,（2）促进自由基及其他生 物活性物质的生成*,流动性通透性,（3）改变血管的正常功能, 促进组织因子生成加重DIC； OH. 促进白细胞黏附； O2-灭活NO促进血管收缩。,自由基引起缺血-再灌注损伤的作用,1.（1）破坏膜的正常结构；（4）减少ATP生成*（2）,脂质过氧化,细胞内Ca2+超载 磷脂酶激活 花生四烯酸生成 脂加氧酶,环加氧酶 PG,TXA2,LTs*,自由基,激活转录因子,炎性因子,H2O2O
13、H,诱导炎症介质产生:,自由基激活转炎性因子H2O2OH诱导炎症介质产生:,蛋白质变性、功能丧失以及酶活性,直接抑制作用； 间接抑制作用。,2.蛋白质蛋白质变性、功能丧失以及酶活性 直接抑制作用；,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,染色体畸变、核酸碱基改变、DNA断裂,OH.占80%,3.染色体畸变、核酸碱基改变、DNA断裂OH.,细胞内钙超载,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,钙超载(calcium overload)概念*,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象, 严重
14、时可造成细胞死亡。钙反常(calcium paradox)：预先用无钙溶液灌流后再用含钙溶液灌流组织器官，可造成细胞和器官的代谢和功能障碍及结构破坏加重。,钙超载(calcium overload)概念*,骨盐99%,羟磷灰石结晶,无定形磷酸钙沉淀,血钙,非扩散钙：与蛋白质结合,可扩散游离钙 Ca2+e,体液钙1%,细胞内液,结合钙：与蛋白质结合,游离钙Ca2+ i,可扩散钙：乳酸钙，柠檬酸钙,人体中钙存在状态,骨盐羟磷灰石结晶无定形磷酸钙沉淀血钙非扩散钙：与蛋白质结合可,细胞内液游离钙: 100 nmol/L,2万倍,血钙总浓度为 2 mmol/L,(血清游离钙浓度 1.12-1.23 mm
15、ol/L),Ca 2+i,人体中钙存在状态,细胞内液游离钙: 100 nmol/L2血钙总浓度为 2,细胞内钙稳态调节,细胞内钙稳态调节,细胞内钙稳态调节,细胞内钙稳态调节,Ca2+进入胞液途径(passive diffusion according to the concentration gradient)质膜钙通道电压依赖性Ca2+通道受体操纵性Ca2+通道细胞内钙库释放通道IP3受体通道Ry敏感钙通道,细胞内钙稳态调节,细胞内钙稳态调节,Ca2+离开胞液途径(inverse the concentration gradient , ATP providing energy, activ
16、e process)细胞膜钙泵（Ca2+-Mg2+-ATPase） 将Ca2+泵出细胞或泵入内质网、线粒体(ATP供能)Na+-Ca2+交换体(胞膜) 跨膜蛋白,双向转运,主要 受跨膜Na+梯度调节肌浆网和线粒体膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换体贮存至细胞器,细胞内钙稳态调节,细胞内钙稳态调节,缺血-再灌注导致钙超载的机制,缺血：胞内ATP钠泵活性胞内Na+再灌注：胞内高Na+激活钠泵与Na+/Ca2+交换体Na+向胞外转运大量Ca2+进入细胞内。,缺血-再灌注导致钙超载的机制缺血：胞内ATP钠泵活性,缺血 无氧代谢H+组织间液和胞内 pH,缺血-再灌注导致钙超载的机制,缺血 无氧代谢H+组织
17、间液和胞内 pH缺血-再灌,缺血-再灌注导致钙超载的机制,缺血-再灌注 儿茶酚胺 + 1受体 G蛋白磷脂酶C激活 IP3 + DG PKC 肌浆网Ca2+释放 Na+H+交换 Na+/Ca2+交换 胞内Ca2+,缺血-再灌注导致钙超载的机制 缺血-再,缺血-再灌注导致钙超载的机制, 受体 cAMP L型钙通道开放 钙内流,缺血-再灌注导致钙超载的机制 受体,（1）细胞膜损伤, 缺血导致细胞膜正常结构破坏； 自由基经脂质过氧化反应破坏胞膜结构； 胞内Ca2+膜磷脂降解膜通透性。,缺血-再灌注,3. 生物膜损伤,缺血-再灌注导致钙超载的机制,（1）细胞膜损伤 缺血导致细胞膜正常结构破坏；缺血-再灌
18、,内呼吸受抑制启动细胞凋亡, 细胞膜损伤致钙沉积线粒体； 再灌注使线粒体渗透性转导孔开放； 自由基损伤及膜磷脂降解。,（2）线粒体膜损伤,缺血-再灌注,3. 生物膜损伤,缺血-再灌注导致钙超载的机制,内呼吸受抑制 细胞膜损伤致钙沉积线粒体；（2）线粒体膜损伤, 严重缺血直接破坏； 钙超载激活磷脂酶； 自由基的毒性作用。,（3）溶酶体膜损伤,缺血-再灌注,细胞自溶广泛组织细胞损伤,3. 生物膜损伤,缺血-再灌注导致钙超载的机制, 严重缺血直接破坏；（3）溶酶体膜损伤缺血-再灌注细胞自溶,自由基线粒体损伤ATP胞膜钙泵 肌浆网膜钙泵肌浆网钙摄取 细胞内Ca2+,（4）肌浆网膜损伤,缺血-再灌注,激
19、活磷脂酶,3. 生物膜损伤,缺血-再灌注导致钙超载的机制,自由基线粒体损伤ATP胞膜钙泵（4）肌浆网膜损伤缺,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,1. 细胞膜损伤,激活钙依赖性磷脂酶 生物膜受损 花生四烯酸自由基、细胞因子 细胞功能紊乱,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制1. 细胞膜损伤激活钙依赖性,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,2. 线粒体膜损伤,细胞内钙 摄钙消耗ATP 磷酸钙沉积 干扰线粒体的氧化磷酸化 ATP 消耗生成,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制2. 线粒体膜损伤,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,3.蛋白酶激活
20、,蛋白水解酶、核酸内切酶 细胞骨架破坏、核酸分解 染色体损伤,Ca2+依赖性蛋白酶,黄嘌呤脱氢酶(XD)90%,黄嘌呤氧化酶(XO)10%,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制3.蛋白酶激活 蛋白,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,4.加重酸中毒,激活某些ATP酶，高能磷酸盐水解，释H+,心律失常,肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制4.加重酸中毒激活某些ATP,在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。,缺血-再灌注损伤*（Ischemia-reperfusion injury）,在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚,缺血-再灌注损伤的发生
21、机制,始动环节：能量代谢障碍基本机制：自由基的作用*细胞内钙超载*白细胞的作用,缺血-再灌注损伤的发生机制始动环节：能量代谢障碍,缺血后再灌注，提供了氧(电子受体)，氧自由基生成增多，同时伴活性氧的清除能力下降机制： 黄嘌呤氧化酶形成增多中性粒细胞聚集及激活线粒体膜损伤儿茶酚胺自氧化增加,缺血-再灌注导致自由基生成增多的机制,缺血后再灌注，提供了氧(电子受体),膜脂质过氧化增强 蛋白质功能抑制核酸及染色体破坏,自由基引起缺血-再灌注损伤的作用,膜脂质过氧化增强 自由基引起缺血-再灌注损伤的作用,缺血-再灌注导致钙超载的机制,Na+-Ca2+交换异常蛋白激酶C(PKC)激活生物膜损伤,缺血-再灌
22、注导致钙超载的机制Na+-Ca2+交换异常,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,钙超载导致缺血-再灌注损伤的机制,白细胞的作用,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,正常情况下，血管内皮细胞与血液中流动的中性粒细胞有相互排斥作用，这是保证微血管灌流的重要条件。,正常情况下，血管内皮细胞,缺血-再灌注时白细胞增多的机制,缺血-再灌注时白细胞增多的机制,细胞粘附分子生成增多细胞粘附分子的作用滚动-内皮细胞与白细胞经选择素及受体间歇式结合粘附聚集-白细胞与内皮细胞经整合素和ICAM作用 游走-PECAM介导白细胞运动至内皮细胞间隙,缺血-再灌注时白细胞增多的机制,缺血-再灌注时白细胞增多
23、的机制,缺血-再灌注时白细胞增多的机制,缺血-再灌注时白细胞增多的机制,白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制,白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制,（1）微血管内血液流变学改变无复流：,无复流现象：*局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称之。, 白细胞体积大，变形能力差； 白细胞黏附嵌顿在血管内； 血小板黏附聚集及组织水肿等。,白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制,（1）微血管内血液流变学改变无复流：无复流现象：*, 缩血管物质； 扩血管物质； 血管内皮肿胀及血管受压； 微血栓形成等。,缺血-再灌注,（2）微血管口径变小：,（3）微血管通透性增高：白细胞释放炎症介质,
24、白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制, 缩血管物质；缺血-再灌注（2）微血管口径变小：（,释放自由基蛋白酶溶酶体酶细胞因子,缺血-再灌注,2. 细胞损伤,白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制,释放自由基缺血-再灌注2. 细胞损伤白细胞介导缺血-再灌注损,IRI的主要发病机制,再灌注,中性粒细胞,无复流,致炎因子,氧自由基,钙超载,细胞损伤,缺血,O2,Ca2+,细胞坏死,缺血损伤恢复,IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子氧自由基,第三节 缺血-再灌注损伤时器官的功能、代谢变化,第三节 缺血-再灌注损伤时,器官缺血-再灌注损伤,心肌缺血-再灌注损伤脑缺血-再灌注损伤肝缺血-再灌注损伤肾缺血
25、-再灌注损伤胃肠道缺血-再灌注损伤肺缺血-再灌注损伤多器官功能障碍综合征,器官缺血-再灌注损伤心肌缺血-再灌注损伤,心肌缺血-再灌注损伤的变化,心肌缺血-再灌注损伤的变化,心肌缺血-再灌注损伤的变化,缺血心肌再恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性舒缩功能降低的现象-心肌顿抑*,心肌缺血-再灌注损伤的变化 缺血心肌再恢复血液,心肌缺血-再灌注损伤的变化,增强了心肌兴奋折返,有效不应期缩短,动作电位延迟后除极形成,心肌缺血-再灌注损伤的变化增强了心肌兴奋折返有效不应期缩短,当缺血时间较长： 氧化磷酸化功能障碍ATP,缺血-再灌注, 自由基与钙超载损伤线粒体 再灌注冲洗了ATP合成底物,（二）心肌能量
26、代谢变化,心肌缺血-再灌注损伤的变化,当缺血时间较长： 缺血-再灌注 自由基与钙超载损伤线粒,基底膜缺失,质膜破坏,肌原纤维出现收缩带、肌丝断裂、溶解,线粒体肿胀、脊断裂、溶解、空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。,缺血-再灌注,再灌注损伤 单纯缺血,(三)心肌超微结构的变化,心肌缺血-再灌注损伤的变化,基底膜缺失,质膜破坏,肌原纤维出现收缩带、肌丝断裂、,病例,患者，男性，48岁。因胸痛1h入院。经心电图诊断为急性心肌梗死。体格检查：BP100/75mmHg,心率87次/分，律齐，意识淡漠。既往高血压病史10年。给予吸氧，心电监护，同时急查：心肌酶、凝血因子、电解质、血气、血常规等。
27、入院后约1h给予尿激酶150万单位静脉溶栓，用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示：室性早搏、室上性心动过速、室颤，BP 90/65mmHg。立即除颤，同时给予利多卡因，小剂量异丙肾上腺素。监护显示渐为窦性心律，血压波动在正常范围，复查心电：广泛前壁心肌梗死。,病例 患者，男性，48岁。因胸痛1h入院。经心电图,答 ：急性心梗导致心肌缺血性损伤，给予尿激酶溶栓恢复血流，疼痛消失，约10分钟后又因再灌注损伤而出现心律失常和心肌顿抑。,答 ：急性心梗导致心肌缺血性损伤，给予尿激酶溶,脑缺血-再灌注损伤的变化,脑缺血-再灌注损伤的变化,（二）脑组织形态学的改变 -脑水肿和脑细胞坏死,脑缺
28、血-再灌注损伤的变化,（二）脑组织形态学的改变脑缺血-再灌注损伤的变化,（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机制,脑缺血-再灌注损伤的变化,（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机制脑缺血-再灌注损伤的变化,第四节 缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础,第四节 缺血-再灌注损伤防治,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙,缺血-再灌注,（一） 尽早恢复血流与控制再灌注条件,自由基水肿,减少耗氧和代谢产物堆积,减轻线粒体的损伤,减轻水肿,减轻钙超载,低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙缺血-再灌注（一） 尽早,缺血-再灌注,（二）清除自由基与减轻钙超载,抗自由基
29、制剂、钙通道阻滞剂，钠-氢（钙）交换蛋白抑制剂等。,缺血-再灌注（二）清除自由基与减轻钙超载 抗自由基制剂、钙,（1）稳定生物膜药物 （2）抗中性粒细胞代谢药（3）细胞因子拮抗剂,缺血-再灌注,（三） 细胞保护剂与细胞抑制剂的应用,调控炎症反应,如：牛磺酸、金属硫蛋白等具有抗脂质过氧化、调解钙及溶酶体膜作用。,羟基脲,（1）稳定生物膜药物缺血-再灌注（三） 细胞保护剂与细胞抑制,缺血前反复、多次的短期缺血使机体组织对随后更长时间缺血-再灌注损伤产生明显的保护作用的一种适应性反应。,（四）缺血预适应与缺血后适应的研究,（1）概念*,1.缺血预适应 preconditioning,缺血前反复、多次的短期缺血使机体组织对随后更长,（1）概念*,2.缺血后适应 postconditioning,在组织缺血后，再灌注前采用反复、短暂的再灌注处理，便可获得与缺血预适应相同的效果，即为缺血后适应。,（1）概念*2.缺血后适应 postconditionin,七科考病理生理学第十二章-缺血再灌注损伤-精品文档,Thank you,拯畏怖汾关炉烹霉躲渠早膘岸缅兰辆坐蔬光膊列板哮瞥疹傻俘源拯割宜跟三叉神经痛-治疗三叉神经痛-治疗,拯畏怖汾关炉烹霉躲渠早膘岸缅兰辆坐蔬光膊列板哮瞥疹,感谢聆听,感谢聆听,
