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1、第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药,第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病(Parkinsons disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。,中枢神经系统退行性疾病,静止性震颤，运动迟缓， 肌肉强直知觉、识别及记忆障碍,帕金森病（PD）的临床症状,静止性震颤，运动迟缓，帕金森病（PD）的临床症状,4,PD的病理特征
2、,黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，导致锥体外系功能失控。,4PD的病理特征黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，导致锥体,脑内四条DA能神经通路： 中脑-边缘系统通路：与精神活动、情绪反应有关； 中脑-皮质通路：与精神、认知、思想、感觉有关； 黑质-纹状体通路：控制锥体外系运动功能，协调肌肉 的随意运动； 结节-漏斗系统：与调控下丘脑垂体前叶激素分泌有关。,脑内四条DA能神经通路：,黑质,纹状体,正常人,帕金森病,PD的发病机制,黑质纹状体正常人帕金森病PD的发病机制,Normal subjectsAChDopaminePark,Treatment 1,左旋多巴Levodopa卡比多巴、司来
3、吉兰、硝替卡朋金刚烷胺Amantadine溴隐亭Bromocriptine,Treatment 1左旋多巴LevodopaAChDopa,Treatment 2,抗胆碱药（苯海索）AChDopamineTreatment,一、拟多巴胺类药：1. 多巴胺的前体药： 左旋多巴2. 左旋多巴的增效药 ：卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋3. 多巴胺受体激动药：溴隐亭4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺二、抗胆碱药 苯海索（安坦）,帕金森病治疗药分类,一、拟多巴胺类药：帕金森病治疗药分类,(一) 多巴胺的前体药 左旋多巴(Levodopa L-dopa),一 拟多巴胺类药,【体内过程】,1.口服吸收快,2. 分布
4、：大部分：外周脱羧DA，产生不良反应； 1%：在中枢脱羧DA，产生治疗作用。,(一) 多巴胺的前体药一 拟多巴胺类药 【体内过程】1.口服,临床药理学第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药课件,用药后症状改善，尤运动障碍者，思维表达能力增强，生活质量显著改善。但不易改善痴呆症状，对吩噻嗪类引起的PD无效。,【药理作用及临床应用】,1.治疗帕金森病,特点：起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；对轻症、年轻者佳。对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤疗效差。,用药后症状改善，尤运动障碍者，思维表达能力【药理作用及临床应,2.治疗肝昏迷（不改善肝功能）,正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内
5、被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经b-羟化酶分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,2.治疗肝昏迷（不改善肝功能）正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和,1. 早期反应(1)胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道； 兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)中D2-R。(2)心血管反应 直立性低血压（未明） DA作用于交感神经末梢反馈性抑制NA释放； DA作用于血管壁DA-R，舒张血管。 心律失常 DA作用于心脏-R，用相应的阻断
6、剂有效。,【不良反应】,处理和预防： D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 AADC抑制药卡比多巴可预防。,1. 早期反应【不良反应】 处理和预防：,2. 长期反应： (1) 运动过多症(hyperkinesia)：DA-R过度兴奋 异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。 服用2年以上者发生率：90。,(2) 症状波动： “开-关反应” 服用35年发生率：4080(3) 精神障碍： 10-15出现精神错乱：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，氯氮平,2. 长期反应：(2) 症状波动：,AADCCOMTMAO-B,AADC,（二）L-DOPA增效药-AADC抑制药,与L-DOPA合用,疗效， 不良反应,
7、卡比多巴,苄丝肼,中枢DA,抑制外周AADC,美多巴（1:4）,心宁美（1：10）,（二）L-DOPA增效药-AADC抑制药与L-DOPA合用疗,临床药理学第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药课件,恩他卡朋，硝替卡朋，托卡朋,（二）L-DOPA增效药-COMT抑制剂,药理作用： 抑制外周COMT（托卡朋还可抑制中枢COMT），降低L-Dopa降解；减少降解产物对其转运入脑的竞争性抑制，增加入脑量 临床应用： 与L-DOPA合用，增加疗效。 不良反应： 托卡朋肝损。,恩他卡朋，硝替卡朋，托卡朋（二）L-DOPA增效药-COMT,还可用作神经保护剂，早期病人可单用， 中期病人可与复方L-Dopa
8、合用，不易引起异动症&症状波动,临床应用： 协同复方L-Dopa的作用, 减少用量；消除开关现象；,小剂量：通过BBB，抑制中枢神经系统MAO-B，降低脑内DA降解。大剂量：抑制外周MAO-A，致高血压危象。,司来吉兰 (Selegiline),（二）L-DOPA增效药-MAO-B抑制剂,还可用作神经保护剂，早期病人可单用， 中期病人可与复方L-D,激活D2样受体小剂量-结节漏斗通路D2-R，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗泌乳闭经综合征、肢端肥大症增加剂量-黒质纹状体通路D2受体,治疗PD,溴隐亭 (bromocriptine),（三） DA受体激动药,不良反应较多（与L-DOPA相似）： 胃
9、肠道系统-恶心、呕吐 心血管系统-低血压 神经系统-幻觉、错觉、思维混乱,激活D2样受体溴隐亭 (bromocriptine)（三）,金刚烷胺 amantadine机理： 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA 抑制DA的再摄取 直接激动D受体 较弱的抗胆碱作用作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,（四） 促DA释放药,金刚烷胺 amantadine（四） 促DA释放药,苯海索(trihexyphenidyl, 安坦)对帕金森病的震颤症状及僵直有效、但对动作迟缓症状效果差。用于早期轻症PD患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症。副作用为外周类阿托品样（如口干等）不良反应。,二 中枢M-胆碱受体阻断药,二 中枢M-胆碱受体阻断药,临床药理学第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药课件,一、掌握左旋多巴的体内过程、药理作用与临床应用、主要不良反应。二、熟悉卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的药理作用特点与应用。,一、掌握左旋多巴的体内过程、药理作用与临床应用、主要不良反应,Thanks!,Thanks!,
