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1、慢性肾脏病患者肾性贫血与肾性骨病,慢性肾脏病(CKD)的进展过程,GFR,正常人群,危险性增加,损伤,肾衰竭,死亡,诊断和治疗减慢进展,透析或肾移植,并发症,CKD常见并发症,高血压贫血肾性骨病水、电解质、酸碱平衡紊乱代谢异常 ,肾 性 贫 血,贫血是慢性肾脏病的重要并发症,CKD患者贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR）水平相关，GFR60ml/min/1.73m2 时贫血的发生率升高；约2/3的患者在开始透析时血红蛋白110g/L贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关,Am J Kidney Dis 2001;38:803-812Am J Kidney Dis. 1999;34:12
2、5-134,肾性贫血,肾性贫血：是指当排除了慢性肾功能衰竭以外的贫血原因后, 出现的贫血即为肾性贫血。血尿素氮10.7mmol/L, 血肌酐177mol/L时即会发生贫血,存在慢性肾功能不全（Scr 177mol/L)出现下述情况之一：绝经期前女性及青春期前病人Hb 110g/L (Hct33% )绝经期后女性及成年男性病人Hb 120g/L (Hct37% ),肾性贫血的危害,机体部分脏器缺氧、心率增快、心脏做功增大，左心室肥厚，加重心力衰竭和心肌缺血。长期贫血导致主要脏器功能减弱，如卵巢或睾丸内分泌功能减弱免疫功能低下造成感染机会增加严重影响患者的预后及生存质量,CKD患者的红细胞生成过程
3、,Blood Reviews. 2010;24:3947,CKD患者贫血的原因,红细胞生成减少EPO产生减少：BUN35.7mmol/L时，肾脏几乎不产EPO铁缺乏：贮存铁减少和或铁利用能力低下红细胞生成抑制因子造血原料的缺乏：叶酸、维生素B12缺乏甲状旁腺功能亢进：抑制红细胞生成、促骨髓纤维化红细胞破坏增加：感染、炎症、毒素（胍类、精氨等）出血,评价贫血的常用指标,血红蛋白红细胞压积红细胞指标（RBC、MCV、MCH、MCHC）网织红细胞计数铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白）大便潜血,CKD患者,是,Hb 120g/L（男性及绝经后女性）Hb 110g/L（青春前期或绝经前
4、女性）,是,化验RBC参数、铁参数、网织RBC、便潜血,正常,铁缺乏,血液学检查,否,否,EPO治疗,铁剂治疗,贫血纠正，定期随访,是,是,贫血未纠正,CKD患者贫血的诊断治疗思路,EPO治疗提高生活质量,随着Hb的增加氧的利用度肌肉的力量和功能认知和大脑电生理功能心功能好转性功能改善,EPO治疗时Hb的目标值,Hb 110120g/L 研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住院率降低，生活质量改善,Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidn
5、ey Disease: 2007 Update of Hemoglobin TargetAm J Kidney Dis. 2007;50(3):471-530,rHu-EPO的应用策略,初始剂量：皮下给药（sc）：100120lU(kgw)，每周23次静脉给药（iv）：120150IU(kgw)，每周3次。要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽可能从小剂量开始使用Sc比iv剂量减少15-50%，但治疗效果相同CKD患者采取sc，每次注射部位应不同：上臂、臀部、腹壁,应用促红素后的监测,血红蛋白，红细胞压积，网织红细胞 刚开始使用或剂量调整时，应
6、每周监测。以后每24周监测一次。使用推荐剂量的促红素后，Hb每周应升高3g/L，Hct每周平均升高1,rHu-EPO剂量的调整,Hct在治疗24周后比初始值增长不足2%，应将EPO剂量增加原量的50%Hb在治疗后每个月增加30g/L，或超过目标值，则EPO剂量应减少25%EPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现,rHu-EPO治疗可能的副作用,高血压 （15-20%）癫痫（3%）高钾血症（1%）,血压升高发生在EPO治疗后, Hb/ Hct增长很快，减少EPO用量可以降低血压，说明血压升高与促红素相关。原因：Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加促进血管内
7、皮细胞的增殖及内皮素-1的产生治疗措施：调整降压药物出现高血压脑病应停止应用EPO,高血压,癫痫研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症高钾血症高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高,其他,皮下注射EPO达到300IU/(kgw)(20000IU/w)或静脉注射EPO达到500IU/(kgw)(30000IU/w)治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括：炎症性疾病、肿瘤慢性失血、溶血、脾功能亢进甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎维生素缺乏、营养不良ACEIARB和
8、免疫抑制剂等药物的使用,EPO治疗的低反应性(EPO抵抗),rHuEPO治疗超过4周,出现了下述情况，则应怀疑PRCA。确诊依靠rHuEPO抗体检查阳性，并有骨髓像检查结果支持。Hb以510g/(Lw)的速度快速下降，需输红细胞维持Hb水平血小板和白细胞数正常，且网织红细胞绝对计数10000/ulPRCA的处理：在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPo制剂输血支持，免疫抑制治疗，肾脏移植，新型药物PRCA的预防：EPO需要低温保存,纯红细胞再生障碍性贫血,值得注意的是：,应用促红细胞生成素的患者，Hb并不能都达到目标值铁也是生成血红蛋白所必需的。铁缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重要而常见的原因
9、 25%37.5%的CKD贫血患者存在铁缺乏；经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血,铁状态检测频率：rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次；稳定治疗期间，至少每3月一次。铁状态评估指标血清铁蛋白（SF）：评估铁储备血清转铁蛋白饱和度（TSAT）：评估红细胞生成的铁充足性铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。,CKD患者铁状态评估,CKD患者铁剂治疗的指征,铁剂治疗的指征：绝对性铁缺乏：SF100ng/ml， TSAT20% 功能性铁缺乏：rHuEPO治疗过程中，铁利用增加 SF100ng/ml，但TSAT相对低,CKD贫
10、血的铁剂治疗,CKD患者应有足够的铁以达到并保持Hb在110120g/L为了达到并保持Hb目标值，应补充足够的铁剂使TSAT 20%及血清SF水平100ng/ml应用rHu-EPO时补充铁剂的目的是改善红细胞的生成， 而非使SF或TFS达到某一特定水平,补铁治疗的方法（口服补铁）,剂量：200mg 元素铁/d，分23次服用制剂硫酸亚铁（含20%元素铁）葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）琥珀酸亚铁（含33%元素铁）注意事项口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收,补铁治疗的方法（静脉补铁）,静脉铁剂增加Hb，从而改善CKD患者的患病率和生存率静脉使用铁剂对健康的益处
11、超过它的副作用常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成制剂 右旋糖苷铁；葡萄糖酸铁；蔗糖酸铁（100mg/支）,静脉补铁的剂量,TSAT500 ng/ml：补铁前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。TSAT50%和/或SF800ng/ml：停用静脉铁剂3个月SF或TSAT水平暂时过高：暂停静脉铁剂以避免铁过度负荷,肾 性 骨 病,肾性骨病的分类,高转换骨病：甲旁亢所致的纤维性骨炎低转换骨病：包括骨软化和非动力性骨病混合性骨病：既有纤维性骨炎病理特征又有骨软化改变2-M淀粉样变,分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨
12、病是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是指和肾脏相关的疾病。,肾性骨病的定义,高转化性骨病（囊性纤维性骨炎）: 以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，维生素D过度抑制PTH分泌等有关。2-微球蛋白淀粉样变 2-微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和骨折。,纤维性骨炎发病机制,低钙血症：肾功能减退时，肾脏合成1,25-(OH)2D3和排磷能力降低，导致低钙血症，而低钙血症增加PTH的分泌高磷血症：抑制1羟化酶的活性，增加骨骼对PTH的抵抗，刺激PTH的分泌。活性
13、维生素D3的变化：肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含量增高抑制线粒体1羟化酶，使1,25-(OH)2D3合成减少，PTH基因转录和表达增加。骨骼对PTH的抵抗甲状旁腺自主性增生,低转换型骨病发病机制,骨软化1,25-(OH)2D3缺乏铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病非动力性骨病机制未明，易患因素有老年，CAPD糖尿病，甲状旁腺切除过多使用1,25-(OH)2D3治疗氟和铁中毒等,临床表现,肌肉骨骼症状：骨痛、肌无力，骨骼畸形皮肤瘙痒转移性钙化和小动脉壁钙化,实验室检查,钙、磷、镁水平：低钙、高磷、血镁通常升高骨形成的生物学标记物：血清碱性磷酸酶总活力 骨特异性碱性酸酶(BAP)和I型前胶原C端
14、肽升高骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高血清PTH升高血浆1,25(OH)2D3水平降低,放射学检查,纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。骨软化：假性骨折2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病,骨活检,纤维性骨炎 ：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。,透析患者血清iPTH与患者生存率,Kidney Int 2010; 78: S10S21,纤维性骨炎的治疗,内科治疗减少磷的潴
15、留：限制磷摄入，用磷结合剂，加强磷清除纠正低钙血症使用钙三醇治疗超声介入治疗手术治疗规范化治疗的建议,1,25(OH)2D3的使用,甲旁亢 iPTH(pg/ml) 正常值上限的倍数 治疗选择极轻度 1200 10倍 药物治疗往往无效,常规口服疗法： 0.250.5 g/d口服冲击疗法： 2 4 g/次，2/w,甲状旁腺手术切除的指征,有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒有下列任何一项者持续高钙血症，难治性瘙痒Ca2+P3- 70，伴软组织钙化进行性骨骼、关节疼痛、骨折或畸形肢端缺血坏死甲状旁腺结节状增生，对药物治疗反应差,非动力性骨病的治疗,避免过早或过多使用1,25(OH)2D3降低透析液钙浓度避免服用含铝磷结合剂或其他来源的铝,轻度肾衰(Ccr 8050ml/min),限制磷的摄入：600900mg/日磷结合剂：碳酸钙或醋酸钙 0.51.0g/餐监测血PTH,中度肾衰(Ccr 5025ml/min),限制磷的摄入磷结合剂监测血PTH纠正酸中毒骨化三醇0.25g/d，口服,限制磷的摄入磷结合剂监测钙、磷、PTH纠正酸中毒、碳酸氢钠骨化三醇：口服0.51.0g/d，或24g/d，2/w甲状旁腺切除术骨活检,重度肾衰(Ccr 25ml/min),北大医院肾内科CKD门诊患者情况,与CKD3期相比，*p0.05,谢 谢！,
