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1、,醛固酮在高血压合并CKD患者中的危害,Index,醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素,探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案,高血压合并CKD患者的优选CCB,中国超过15%的高血压患者合并CKD,采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压治疗达标情况,戚文航等. 中华心血管病杂志. 2007;5:457-60.,随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加,N
2、inomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701,高醛固酮血症导致高血压,Rossi GB. Hypertens Res. 2011;34(1):4346,醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用,Abassi Z, et al. Biochem Pharmacol. 2009 Oct 15;78(8):933-40.,醛固酮介导血管炎症的发生,Blasi ER, et al. Kidney Int. 2003 May;63(5):1791-800,*P0.05,OPN,MCP-1,IL-1,IL-6,醛固酮介导氧化应激的发生,35%,P0.01,
3、Keidar S,et al. Circulation 2004, 109:2213-2220,醛固酮显著增加心肌的纤维化,与盐水组相比：*P0.001; P0.01,WT：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠,Sam F, et al. Endocrinology .2010;151: 322331,醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡,与对照组相比：*P0.0001P0.001 ; 与10-8mol/L相比：P0.0001;与10-7mol/L相比： P0.01,Mano A,et al. Circulation 2004, 110:317-323,醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致
4、心肾损害,Schrier RW,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1132-40,醛固酮对于中国高血压合并CKD患者而言更为重要,中国人群盐摄入量较高,Ueshima H, et al. J Hum Hypertens 17: 631-639,约60%的中国高血压患者属于盐敏感性,刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4,醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生,Fujita T. J Mol Med. 2008;86:729734,高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化,Pimenta E, et al. Hyperten
5、sion. 2008;51:339-344,Index,醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素,探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案,高血压合并CKD患者的优选CCB,降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险,是高血压合并CKD患者的三大治疗目标,Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 Chobanian AV, et al. JAMA 2003, 289(19): 2560-72中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616Levey AS, et al. Am J Kidney Dis.2
6、004;43(5 Suppl 1): S1-290.,JNC7,2007 ESC/ESH高血压指南,K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南,严格控制血压,延缓肾病进展,降低心血管疾病风险,2010 中国高血压防治指南,指南推荐：CKD患者应严格控制血压,OGIHARA T, et al. Hypertens Res 2009; 32: 3107.Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616Kidney Disease Outcomes Quality Init
7、iative (K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1): S1-290.www.nice.org.uk/nicemedia/live/12069/42117/42117.pdf,ACR：尿蛋白/尿肌酐比,问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并CKD患者的首选降压药物,中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616,RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸”,Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234,血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素II,醛固酮,血钾
8、,醛固酮,但,问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应,对肾功能不利,中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616,RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素,Indermitte J, et al. Drug Saf. 2007;30(1):71-80.,保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通高钾血症的定义：血钾5.0 mmol/L,醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化,Pisoni R,et al.J Hum Hypertens. 2011 Jun 16. doi: 10.1038
9、/jhh.2011.60. Epub ahead of print,DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化,一项来自 Pfizer 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化,Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48,药物浓度(mol/L),CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEI,Weinberg JM, et al. Arch Intern Med. 2009 Sep 28;169(17):1587-94,问题3 ：高血压合并CKD
10、患者常需要联合治疗,UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究; ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究; MDRD:肾脏病饮食改良研究; HOT:高血压理想治疗研究; AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究DBP：舒张压；MAP：平均动脉压,Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.,2010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案,中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616,AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一,Schoolwerth AC, et al. Cir
11、culation. 2001;104:1985-91.,但,RAAS阻断剂+CCBs？,CCBs 与RAAS阻断剂联合，作用互补,高血压：外周血管收缩,CCBs,外周血管舒张引起血压下降,醛固酮水平增高,Ang增高,血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNS,ACEI/ARB,外周血管阻力降低： 联合用药有效降低血压,抑制外周血管平滑肌收缩,Stanton T, et al. J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78Kenneth A. et al. Am J Hypertens 2004; 17: 793-801,FACTS研究： CCBs(波依定)联合ACEI降压达标
12、率高达80%,Chen YY,et al. Journal of Peking University. 2007;39(6):619-23.,ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白,Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54(4):12839.,CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降低高血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%,
13、Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.,一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和冠脉血运重建的心血管复合终点,Index,醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素,探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案,高血压合并CKD患者的优选CCB,不同DHP-CCBs对盐皮质激素受体的作用强度,IC50，半数有效抑制浓度；SE，标准误,不同 DHP-CCBs 阻断盐皮质激素受体活化的程度不同非洛地平、尼莫地平最强，氨氯地平最弱非D
14、HP-CCBs 无此作用,Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48,CCBs(非洛地平)显著增加尿醛固酮排泄,KATZMAN PL, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.,以非洛地平为基础的联合降压治疗可降低伴肾功能损害的难治性高血压患者血压,Herlitz H. Kidney Int Suppl. 1992;36:S110-3,n=8,HOT-肾病亚组分析：以非洛地平为基础的联合方案治疗伴肾功能受损的高血压患者，有效降压,血肌酐1.5mg/dl的患者(n=470),Ruilope LM
15、, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,470例基线血肌酐1.5mg/dl的高血压患者,HOT-肾病亚组分析：以非洛地平为基础的联合方案对肾功能无不良影响,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,FEVER研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组血压上较小的差异即可对心血管事件产生较大影响,Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72,总结,醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素RAAS阻断剂/CCBs是高血压合并CKD患者的优选联合降压方案高血压合并CKD患者的优选CCB非洛地平是对盐皮质激素受体的作用最强的CCB，促进尿钠排泄，改善醛固酮介导的心肾受损有效降低高血压合并CKD患者血压改善高血压患者的肾功能指标降低高血压患者心血管事件风险,
