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1、早期乳腺癌的辅助化疗发展史,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,早期乳腺癌的辅助化疗发展史1970s1980s1990s20,蒽环类药物的毒性日益受到关注,蒽环类药物长期毒性反应充血性心力衰竭骨髓增生异常继发白血病联合曲妥珠单抗心脏毒性进一步增加,含紫杉类的非蒽环类化疗方案可供选择,TC （多西他赛+环磷酰胺）TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗） PH（紫杉醇+曲妥珠单抗）,蒽环类药物的毒性日益受到关注蒽环类药物长期毒性反应含紫杉类的,USO 9735：研究设计,Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,主要终点：D
2、FS次要终点：OS，安全性,USO 9735：研究设计Jones et al. J Cl,Jones S. et al. JCO 2006,TC vs AC,Jones S. et al. JCO 2006TC vs,Jones et al. J Clin Oncol. 2009;27:1177-83.,USO 9735：TC较AC显著改善DFS和OS,DFS OS,TC方案较AC方案显示出更好的生存获益，成为早期乳腺癌患者可供选择的辅助化疗方案,Jones et al. J Clin Oncol. 200,研究方法,Kari B.et al. SABCS.2013.Poster：P3-12-
3、10,Wisconsin Oncology Network Study,研究背景与目的4个周期的TC 三周方案在淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌中较为常用剂量密集方案往往有助于降低毒性、改善治疗结果Wisconsin Oncology Network设计了该项开放性单臂II期临床研究，以评估4个周期的剂量密集TC方案（ddTC）辅助治疗早期乳腺癌患者的可行性研究设计 方案可行定义为至少60%的患者能在10周内完成治疗总剂量的90%,研究方法Kari B.et al. SABCS.2013.P,Wisconsin：90%患者在10周内完成治疗,患者数,天数,减量,完成治疗的天数,Kari B.e
4、t al. SABCS.2013.Poster：P3-12-10,Wisconsin：90%患者在10周内完成治疗患者数天数减,Kari B.et al. SABCS.2013.Poster：P3-12-10,Wisconsin：ddTC耐受性与标准TC相似,Kari B.et al. SABCS.2013.Poste,多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一项单组、开放性II期研究,研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用
5、于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析,Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70384-X,HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1N=493,4 x q21d多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，i
6、v曲妥珠单抗 4 mg/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv,曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年,多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳,结果：,Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70384-X,结果：数据以% (95% CI)表示2年DFS3年DFS2年,结果：493 例患者2年DFS 是 978% (95% CI 960988)， 2年OS是 992% (95% CI 97
7、8997).,意向治疗人群 (ITT)的DFS和OS,多变量分析表明，淋巴结阳性 (HR 2.66，95% CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性 (HR 0.41,雌激素受体-阳性 vs.阴性，95% CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析,时间 (月),时间 (月),Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70384-X
8、,结果：493 例患者2年DFS 是 978% (95% C,BCIRG 006：研究设计,Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-83.,主要终点：DFS次要终点：OS，安全性,BCIRG 006：研究设计Slamon et al. N,乳腺癌辅助化疗和全程管理培训课件,乳腺癌辅助化疗和全程管理培训课件,BCIRG 006：AC-TH和TCH较AC-T显著改善生存,DFS OS,AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善HER2阳性患者的DFS和OS,Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-8
9、3.,BCIRG 006：AC-TH和TCH较AC-T显著改善生存,BCIRG 006在10年随访后结果：AC-TH和TCH在改善生存率上逐渐缩小,BCIRG 006在10年随访后结果：AC-TH和TCH在,AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善淋巴结阳性的HER2阳性患者的DFS，但两者之间无显著性差异,AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善淋,BCIRG 006：TCH较AC-TH显著降低心脏不良事件,心脏不良事件及充血性心衰（患者数）,48个月内LVEF变化,Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-83.,
10、*P=0.01 vs AC-T 和P=0.001 vs TCH；*P=0.001 vs AC-T 和P=0.001 vs TCH,AC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案,BCIRG 006：TCH较AC-TH显著降低心脏不良事件A,10年随访BCIRG 006结果：TCH较AC-TH更加显著降低心脏不良事件,10年随访BCIRG 006结果：TCH较AC-TH更加显,Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03,BETH：研究设计,TC：（T 75/ C AUC=6）q3w6T-FEC： T 100
11、 q3w3（5FU 600/ E 90/ C 600）q3w3H：首剂8mg/kg，之后6mg/kg q3w1年B：15mg/kg q3w1年,主要终点：无浸润病变生存期（IDFS）次要终点：不同化疗组的IDFSDFSOS无复发生存期（RFI）远处无复发生存期（DRFI）安全性,Slamon D.et al. SABCS.2013.Sli,BETH：基线期人口统计学及治疗情况,基线期人口统计学,治疗情况,Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03,*中位RDI：除卡铂（93%）及贝伐单抗（95%）外，化疗药物及曲妥珠单抗98%,BETH：基线期人口统计
12、学及治疗情况临床特征化疗+H化疗+H,BETH：化疗+H基础上加用贝伐单抗并未增加疗效,IDFS,OS,Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03,BETH：化疗+H基础上加用贝伐单抗并未增加疗效IDFSOS,Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03,BETH：联合贝伐单抗显著增加心脏不良事件,最常见3/4级非心脏不良事件,最常见3/4级心脏不良事件,心脏不良事件概览,*除外高血压,不良事件化疗+H化疗+H+BP值所有3/4度不良事件1066,Slamon D.et al. SABCS.2013.Slides
13、how：S1-03,BETH：贝伐单抗组特殊关注不良事件显著增加,3/4级特殊关注不良事件,不良事件化疗+H化疗+H+BP值所有3/4度特殊关注不良事件,早期小肿瘤、淋巴结阴性的HER2+乳腺癌的辅助治疗：一项紫杉醇+曲妥珠单抗的单臂临床研究,入组,计划,紫杉醇,曲妥珠单抗,序贯13次每三周一次的曲妥珠单抗(6 mg/kg)*,试验设计（APT试验）,淋巴结阴性,Tolaney S et al.NEJM 2015,早期小肿瘤、淋巴结阴性的HER2+乳腺癌的辅助治疗：入组计划,紫杉醇每周方案治疗12周联合曲妥珠单抗(1 年),3-J-IDFS 98,7%, n= 406,Tolaney S et
14、 al.NEJM 2015,紫杉醇每周方案治疗12周联合曲妥珠单抗(1 年) 3-J-I,含紫杉类的非蒽环类方案是早期乳腺癌有效选择,含紫杉类的非蒽环类方案是早期乳腺癌有效选择,BC化疗常见不良反应,1. Antonio Wolff , 14th St Gallen Breast Cancer Conference, 2015.,血细胞减少疲劳脱发疼痛（肌肉骨骼的）肿瘤诱导的外周神经病变(Cancer induced peripheral Neuropathy(CIPN),心肌疾病肿瘤诱导的外周神经病变（Chemo- induced peripheral Neuropathy(CIPN)认知功
15、能障碍继发性肿瘤早期绝经(骨健康和心血管疾病)生育力,首要关注点的转变,关注点是乳腺癌的存活,关注点变为乳腺癌之外的生存,慢性/后期影响（6月至终生）,早期影响（0-6月）,BC化疗常见不良反应1. Antonio Wolff , 1,剂量降低降低化疗疗效,大于85%，疗效好；小于65%和不用化疗差不多。,Bonadonna G et al. N Engl J Med. 1995;332:901-906.,Optimal Dose (%),20,剂量降低降低化疗疗效大于85%，疗效好；小于65%和不用,化疗延迟降低化疗疗效,回顾性分析 793名早期乳腺癌患者以蒽环类药物为基础不含紫杉烷的辅助化
16、疗,化疗延迟降低化疗疗效Chirivella I, et al,化疗延迟和减量的首要原因骨髓抑制,13 个大型医疗管理、学术和社区实践中心， 1111 名早期乳腺癌患者进行辅助化疗的实践模式研究,超过60%的患者化疗延迟和减量首要原因是：中性粒细胞减少出现剂量改变的患者中有超过60% 再次出现中性粒细胞减少,Link BK,et al.Cancer.2001;92:1354-1367,化疗延迟和减量的首要原因骨髓抑制 13 个大型医,FN患者出现明显感染或隐性感染超过的60%，发生菌血症的超过20%FN致死率高达14%,Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 6
17、6,粒缺性发热（FN）的严重后果,FN患者出现明显感染或隐性感染超过的60%，实体瘤淋巴瘤白血,三大骨髓生长因子指南推荐：合理应用集落刺激因子（CSF）不仅可以减少FN的发生，还可以降低FN的并发症和死亡率，保证化疗足量、按时进行。,三大骨髓生长因子指南推荐：合理应用集落刺激因子（CSF）不仅,FN及其处理,Shapiro CL et al , N Engl J Med. 2001 Jun 28;344(26):1997-2008.NCCN Guidelines：Myeloid Growth Factor,v2.2014Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;2
18、4:3187-3205EORTC.Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):8-32.,高风险方案：TH方案、ddAC-P、TAC方案中风险方案：多西他赛单药3周方案、紫杉醇单药3周方案CMF、AC-T、AC-TH、FEC-T和TC方案低风险方案：AC、EC、CEF、FEC 120、CMF、AC-P、FAC 50,真正会危及生命的FN及其引起的感染的发生率通常小于2%1,NCCN、ASCO、EORTC等权威指南2-4不建议,常规使用G-CSF来预防FN的发生,而建议,FN及其处理Shapiro CL et al , N Eng,5项研究荟萃分析： PEG-rhG-CSF降低FN
19、发生率 优于短效,Coop et al. BMC Cancer, 11:404,总共606位患者结果显示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的G-CSF。,5项研究荟萃分析： PEG-rhG-CSF降低FN发生率 优,心脏毒性,Gudgeon A et al.S Afr Med J2014;104(5):381.,乳腺癌患者化疗的心脏毒性主要是由蒽环类药物引起的一项研究表明，接受过多柔比星治疗的BC患者心脏收缩功能障碍及左心室射血分数降低的发生率为8%，而明显高于此前接受环磷酰胺、甲氨蝶呤、和5-FU等药物治疗的患者（8% vs 1%）。,心脏毒性Gudgeon A e
20、t al.S Afr Med,CHF发生率随蒽环类药物剂量的累积而增加,一项469名晚期乳腺癌患者心脏毒性分析,34名患者(7.2%)发展为充血性心衰(CHF)；当累积剂量为900 mg/m2时，CHF发生率为4.3%; 当累积剂量增加到1000 mg/m2，CHF的发生率迅速增加至15%。,Ryberg M, et al. J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3502-8.,表阿霉素的累积剂量（mg/m2）,CHF发生率 %,CHF发生率随蒽环类药物剂量的累积而增加一项469名晚期乳腺,高龄为多柔比星相关CHF事件的重要危险因子,一项3个III期临床研究的回顾性分析,
21、630名患者，32人诊断为充血性心衰(CHF)，当累积剂量超过400 mg/m2后，年龄成为阿霉素相关CHF事件的重要危险因子，其中大于65岁患者CHF发生率明显高于小于65岁患者。,Swain SM, et al. Cancer. 2003 Jun 1;97(11):2869-79.,多柔比星的累积剂量（mg/m2）,高龄为多柔比星相关CHF事件的重要危险因子一项3个III期临,BCIRG 006随访10年结果：AC-TH与TCH相比显著增加心脏不良事件,2015年SABCS更新心脏不良事件及充血性心衰（患者数）,2015年SABCS更新的LVEF变化结果,AC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，
22、充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案,BCIRG 006随访10年结果：2015年SABCS更新2,心脏毒性预防及治疗,蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版),心脏毒性预防及治疗蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版),不同紫杉类方案外周神经毒性的比较,Swain SM, et al. J Clin Oncol 2013;31:3197-3204Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2008 Apr 17;358(16):1663-71.,外周神经毒性,不同紫杉类方案外周神经毒性的比较Swain SM, et a,化疗所致神经毒性的预防
23、和管理,Hershman DL, et al. J Clin Oncol. 2014 Jun 20;32(18):1941-67. Miltenburg NC , et al. Cancer Treat Rev. 2014. 40(7): 872-82.,预防：指南尚未推荐任何药物来预防化疗所致神经毒性（CIPN）。管理：临床医生可以处方度洛西汀来治疗CIPN（中等推荐力度）。,研究表明，调整紫杉烷类化疗药的剂量、使用乙酰-L-卡尼丁（ALC）、氨磷汀及维生素E等抗氧化剂均具有一定的神经保护作用。,指南推荐,临床研究,化疗所致神经毒性的预防和管理Hershman DL, et,化疗后的继发肿瘤
24、,Mayer EL , et al .Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013 : 9-14.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2015 Feb 1;33(4):340-8.,乳腺癌化疗的继发肿瘤中，危害最为严重的是血液肿瘤，即脊髓发育不良（MDS）和急性髓样白血病（AML）1。NCCN对超过20,063名-期乳腺癌患者数据的分析表明，拓扑异构酶抑制剂（蒽环类）和烷化剂（环磷酰胺）引起AML的发生率为15-20% 2。,2篇数据回顾性分析表明：患者接受高剂量的蒽环类和环磷酰胺化疗时，AML/MDS发生率更高,E：表柔比星; C：环磷酰胺；A
25、C：多柔比星和环磷酰胺,化疗后的继发肿瘤Mayer EL , et al .Am S,化疗相关的认知功能障碍（CRCI）,郑燕梅，等.中华临床医师杂志(电子版). 2015. (01).Wefel JS, et al. Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):703-8. Janelsins MC, et al. 2015ASCO, # Abs 9503.,研究表明，在接受化疗的乳腺癌患者中，16-75%会出现中重度认知损伤，其中35%的患者在治疗结束数月到数年的时间内症状持续存在1,2。一项包含366名BC患者和366名年龄配对无肿瘤对照组的前瞻性的纵向URCC NCORP
26、研究表明，与对照人群相比，乳腺癌患者化疗后的所有认知功能评估都更差。,FACT-Cog Effect Size (ES)= 0.74, VM ES =0.27, COWA ES=0.33, RAVLT ES =0.27,Backward Count ES=0.19;,all p 0.05.,化疗相关的认知功能障碍（CRCI）郑燕梅，等.中华临床医师杂,CRCI与化疗前后炎症因子升高相关,Janelsins MC, et al. 2015ASCO, # Abs 9503.,| 45,CRCI与化疗前后炎症因子升高相关Janelsins MC,运动练习对认知功能障碍具有保护作用,Mustian K
27、, et al. 2015ASCO, # Abs 9504.,| 46,运动练习对认知功能障碍具有保护作用Mustian K, et,化疗相关的认知功能障碍的管理,Chan RJ, et al.Eur J Cancer. 2015. 51(4): 437-50.Mustian K, et al. 2015ASCO, # Abs 9504,现有临床证据并未提示药物干预能够改善患者由化疗引起的认知功能障碍。认知训练及体育锻炼等干预手段或许有助于改善乳腺癌患者因化疗引起的认知功能障碍。,化疗相关的认知功能障碍的管理Chan RJ, et al.E,化疗毒性的全程管理-保证疗效的关键,对于患者,对于医生,确保多周期的标准化疗方案得以实施减少FN引起感染等其他并发症的处理减轻医护工作量，实现门诊治疗提高病房周转率，确保医疗资源的合理利用,避免反复注射痛苦降低FN风险确保化疗足疗程、足剂量，化疗按时进行提高化疗疗效缩短住院时间提高患者生活质量减少治疗综合费用，日常生活影响小, 有更多家庭时间,化疗毒性的全程管理-保证疗效的关键对于患者 对于医生 确保多,乳腺癌辅助化疗和全程管理培训课件,
