二章中枢神经系统药物课件.pptx

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1、第二章 中枢神经 系统药物Central Nervous System drugs药学院药物化学教研室张玲,第二章 中枢神经 系,中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,中枢神经系统中枢神经的血脑屏障,中枢神经系统药物分类,镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药,中枢神经系统药物分类镇静催眠药,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics剂量结构分类,小:镇静 中:催眠 大:麻醉,抗惊厥 过量:死亡（自杀）,巴比妥类苯二氮桌类其他类:唑吡坦类,1998年预计有2160万美国人患有失眠；在欧洲和日本为3070万,第一节 镇静催眠药,巴比妥类镇静催眠药,结构特征：1：基本母核:

2、环丙二酰脲2：R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生物活性，无催眠作用 3：5位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药物，巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物,巴比妥类镇静催眠药结构特征：,根据药物在体内作用时间分类,长时(4-12h)苯巴比妥 巴比妥Phenobarbital中时(2-8h)异戊巴比妥Amobarbital短时(1-4h)司可巴比妥Secobarbital超短时(1h内)硫喷妥钠Thiopental 海索巴比妥,根据药物在体内作用时间分类长时(4-12h),典型代表药物:异戊巴比妥,1.结构与命名 2.理化性质 3.代谢过程 4.药物作用 5.合成方法 6.构效关系,典型代表药物:异

3、戊巴比妥,1.结构与命名化学名:5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione添加氢:在环系上为了提供结构特征而添加的二个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面,1.结构与命名,2.理化性质2.1 弱酸性: pKa为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 内酰胺 内酰亚胺,第二章-中枢神经系统药物课件,异戊巴比妥钠钠盐增加了水溶性 注射用药 药剂学水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀,异戊巴比妥钠,2.

4、2水解性 酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解而失去活性影响水解因素：温度 水解加快 pH值 水解加快,2-异戊基丁酰脲,注射液 粉针剂 药剂学,现用现配,2-异戊基丁酰脲 现用现配,2.3鉴别反应 药物质量分析2.3.1硝酸银试液作用生成银盐沉淀,第二章-中枢神经系统药物课件,2.3.2 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物,第二章-中枢神经系统药物课件,3 代谢过程药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效主要代谢部位：肝脏代谢方式: 5位取代基的氧化 环的水解,成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,3 代谢过程成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,4 药物作用催眠治疗癫痫大发作自

5、2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症，苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。,第二章-中枢神经系统药物课件,5.合成方法 反向合成法,注:在丙二酸二乙酯的碳上先上较大的异戊基,后上较小的乙基。,5.合成方法,6.巴比妥类药物的构效关系,6.巴比妥类药物的构效关系,非特异性结构药物（structurally nonspecific drug）:药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受理化性质的影响。巴比妥类镇静催眠药作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,特异性结构药物

6、（ structurally specific drug ）：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在空间上互补，在电荷分布上匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生于药效有关的一系列生物化学反应。,解离常数pka 脂水分配系数,特异性结构药物（ structurally specific,6.1解离度与药效的关系 药物分子应有适当的解离度: 以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用巴比妥酸无活性 :在生理pH7.4的条件下,99%以上被解离。离子形式不能透过细胞膜和血脑屏障。,6.1解离度与药效的关系,未解离百分率 50% 90.

7、91%起效快慢 慢 快,苯巴比妥,海索巴比妥,苯巴比妥海索巴比妥,6.2脂水分配系数与药效的关系:脂水分配系数:化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后药物需要有一定的脂水分配系数1)保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位2)溶于水 在体液中转运3)溶于脂 透过细胞膜,脂溶性越大药物起效越快,吸收越多,第二章-中枢神经系统药物课件,5位双取代基的总碳数以4-8为最好:1)使脂水分配系数保持一定比值2)具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，具有惊厥作用:脂溶性太大,作用过强,第二章-中枢神经系统药物课件,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,起效快 将C-2上的氧以硫代替，

8、脂溶性增加,起效快,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,起效快,6.3代谢与药物持续作用时间的关系,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长 5位取代基 饱和直链 支链烷烃 烷烃或芳烃 或不饱和烃基 不易被氧化 易被氧化 作用时间长 作用时间短,6.3代谢与药物持续作用时间的关系 易代谢,典型代表药物:地西泮（安定）,1.结构与命名 2.发现 3.理化性质 4.药物作用 5.代谢 6.构效关系 7.结构改造,典型代表药物:地西泮（安定）,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-met

9、hyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,定位氢：置于环系前，表示环上饱和元素的位置，可指示主要功能基。,结构与命名定位氢：置于环系前，表示环上饱和元素的位置，可指示,定位氢（指示氢,Indicated hydrogen）,1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯,定位氢（指示氢,Indicated hydrogen）,定位氢,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,2H-卓酮,定位氢1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4,定位氢 vs 添加氢,定位氢 vs 添加氢,结构特点,苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环

10、骈合的母核,结构特点,发现 氯氮卓 （利眠宁）,第一个临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠的药物。,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。,发现 氯氮卓 （利眠宁） 第一个临床治疗神经官能症，如,理化性质 -水解性,酰胺烯胺,理化性质 -水解性酰胺,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环4，5 开环，不影响生物利用度,体内的水解与开环 在胃酸作用下，4，5 开环,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。,硝西泮,三唑仑,针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸

11、电子基团存在时,药物作用及靶点,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症,中枢的苯二氮卓受体,药物作用及靶点发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用,代谢,替马西泮,代谢替马西泮,右旋体的作用 左旋体,受体对药物的光学活性有选择性,右旋体的作用 左旋体受体对药物的光学活性有选择性,构效关系,构效关系,结构改造,增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。,三唑仑 Triazolam,结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物,三唑仑 按一类麻醉药管理,麻醉药品和精神

12、药品管理条例,三唑仑 按一类麻醉药管理麻醉药品和精神药品管理条例,Triazolam 结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,溴替唑仑,Triazolam 结构类似的药物 艾司唑仑阿普唑仑溴替唑仑,唑吡坦 Zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合，与w2、w 3受体亚型亲和力很差具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,唑吡坦 Zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠,代谢,代谢,第二节抗癫痫药（Antiepileptics）,癫痫病理 大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神

13、经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态,第二节抗癫痫药（Antiepileptics）,抗癫痫药物分类（化学结构）,环内酰脲类苯并二氮卓类其它类,抗癫痫药物分类（化学结构）,环内酰脲结构类,环内酰脲结构类,典型代表药物:苯妥英钠,1.结构与命名 2.理化性质 3.代谢过程,典型代表药物:苯妥英钠,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium,结构和命名,理化性质,吸湿性和酸性,理化性质 吸湿性和酸性,理化性质,水解性,二苯基脲基乙酸,理化性质水解性 二苯基

14、脲基乙酸,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,需要血药浓度的监测！,体内代谢主要被肝微粒体酶代谢需要血药浓度的监测！,卡马西平 Carbamazepine,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenzb,fazepine-5- carboxamide,卡马西平 Carbamazepine 5H-二苯并b，f,理化性质,稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,理化性质 稳定性,体内代谢,肝药酶诱

15、导剂，联合用药要注意！,体内代谢 肝药酶诱导剂，,卤加比 halogabide,载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药。,卤加比 halogabide载体联结前药：由一个活性药物（原,前药（prodrug）,如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体内或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体前药，修饰后得到的药物为前体药物，简称前药。,前药（prodrug）如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物,抗精神病药（Antipsychotic Drugs）,抗精神失常药分类 抗

16、精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药,抗精神病药（Antipsychotic Drugs）,抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药药物特点 具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性,抗精神病药,分类,机制：经典的抗精神病药物（DA受体拮抗剂） 非经典的抗精神病药物化学结构分类 1, 吩噻嗪类2, 噻吨类（硫杂蒽类）3, 丁酰苯类4, 二苯氮卓类5, 其它类,分类机制：经典的抗精神病药物（DA受体拮抗剂）,典型代表药物:氯丙嗪（冬眠灵）,1.结构与

17、命名 2.发现 3.代谢 4.药物作用,典型代表药物:氯丙嗪（冬眠灵）,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,结构和命名,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构,发现1952年,异丙嗪,氯丙嗪,发现1952年 异丙嗪氯丙嗪,精神病的治疗,1917 疟疾治疗1922 睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗1936 电休克治疗1949 锂盐治疗1952

18、 氯丙嗪,精神病的治疗1917 疟疾治疗,理化性质,还原性:有苯并噻嗪母环，易被氧化,理化性质 还原性:有苯并噻嗪母环，易被氧化,用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色,用抗氧剂,体内代谢,体内代谢,作用机制,多巴胺受体拮抗剂,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,顺式,反式,作用机制多巴胺受体拮抗剂顺式反式,2-位的氯原子的作用 ，引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯则无抗精神病作用,2-位的氯原子的作用 ，引起分子不对称性,氟奋乃静的长效药物,氟奋乃静癸酸酯药效4周,氟奋乃静庚酸酯药效2周,改变脂溶性，延长作用时间,氟奋乃静的长效药

19、物 氟奋乃静癸酸酯氟奋乃静庚酸酯改变脂溶性，,氯普噻吨 Chlorprothixene,盐酸氯丙嗪,氯普噻吨 Chlorprothixene 盐酸氯丙嗪,结构特点,有双键存在几何异构体顺式（）和反式（）抗精神病作用顺式比反式强7倍,结构特点有双键,顺式异构体与多巴胺分子部分重叠,顺式异构体与多巴胺分子部分重叠,典型代表药物:氯氮平,1.结构特点 2.药物作用 3.其他药物,典型代表药物:氯氮平,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限,治疗毒性 ：在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性，二线药物,结构特点治疗毒性 ：在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫,药物作用,非典型的抗精神病药物阻断多巴胺受体的作用较经典的抗精神病药弱但本品具有拮抗肾上腺素受体，N-胆碱受体，组胺受体和5-HT受体的作用具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,研究目标：分开抗精神病作用与锥体外系副作用,药物作用非典型的抗精神病药物研究目标：分开抗精神病作用与锥体,