化疗药呕吐的防治课件.pptx

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1、化疗药呕吐的防治,化疗药呕吐的防治,化疗时患者痛苦程度的排位,痛苦程度的排位 症状 1 呕吐 2 恶心 3 脱发 4 对治疗的不安 5 治疗时间延长 6 注射引起的不快感 7 呼吸急促 8 全身倦怠感,Coates.A.,et al.:Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,19,203,1983.,化疗时患者痛苦程度的排位 痛苦程度的排位,化疗时恶心、呕吐不能被有效控制的危害,患者体力消耗, 全身状态低下 食欲减退,体重减轻 营养状态低下 脱水,电解质异常 等等食道破损、伤口撕裂 等. 患者对治疗的不安感增加, 治疗信心减弱 癌症化疗的依从性低下 拒绝治疗 等等剂量限定因素减弱治疗

2、效果 抗癌剂用量限制 伴随上述原因,治疗效果减弱 等等 1) Joss, R. A., et al.: Eur.J.Cancer, 26(Suppl. 1), S2, 1990 2) Sridhar, K.S., et al.: Cancer, 61, 1508, 1988,化疗时恶心、呕吐不能被有效控制的危害患者体力消耗, 全身状态,与化疗呕吐有关的因素,年龄、性别、饮酒史、焦虑、精神因素化疗药的种类和剂量其它:中枢系统转移、消化道梗阻、胃炎、食管炎、感染、放疗等,与化疗呕吐有关的因素年龄、性别、饮酒史、焦虑、精神因素,护理因素,房间 光线宜暗淡柔和，避强光刺激。 颜色宜素雅，避夸张强对比色

3、。 温度宜正常偏低，避燥热。饮食 宜清淡、开胃食品。避油腻。忌大补。环境安静。,护理因素房间,致吐抗癌药,最严重致吐药 DDP DTIC HN2 严重致吐药 BCNU CTX ADM MTM HMM中度致吐药 5-FU IFO TSPA Ara-c弱致吐药 Vp-16 Vm-26 MTX 6-mp BLM VLB VCR,致吐抗癌药最严重致吐药 DDP DTIC HN2,常用抗癌药物致呕吐的开始时间和持续时间,药名 开始时间 持续时间 DDP 16h 172h DTIC 13h 112h HN2 0.52h 3036h ADM 12h 248h CTX 412h 824h PCZ 2427h

4、824h MMC 14h 172h Act-D 12h 1224h,常用抗癌药物致呕吐的开始时间和持续时间 药名,化疗所致呕吐分类,急性呕吐：24小时内延迟性呕吐： 24小时以后至57天先期性呕吐：条件反射,化疗所致呕吐分类急性呕吐：24小时内,呕吐的类型,1、急性呕吐(Acute Vomiting):出现在化疗后 24小时内，呕吐通常在化疗药物进入体内90分钟到3小时出现，并持续2-6小时。呕吐严重性取决于化疗药物的致吐程度及剂量。,呕吐的类型1、急性呕吐(Acute Vomiting):,2、延缓性呕吐(Delayed Vomiting):或称迟发性呕吐，通常由致吐性较强的化疗药物引起，出

5、现在化疗药物进入体内后1-6天。部分患者同时存在急性呕吐。尽管其症状不一定同急性呕吐一样严重，但很难有效监控，且持续时间长，所以患者的精神负担严重。,呕吐的类型,2、延缓性呕吐(Delayed Vomiting):呕吐的类,3、预期性呕吐(Anticipatory Vomiting): 这种类型呕吐是化疗前的条件反射所引起，大多数患者是以往化疗未采取有效的止吐治疗所致。这种条件反射一旦建立，就很难消除。所以关键的问题是在第一次化疗时就应该有效预防呕吐。,呕吐的类型,3、预期性呕吐(Anticipatory Vomiting),引起反应的神经介质,化疗药口服肌注 血液 胃肠道 5-羟色胺静脉 肝

6、 脏 多巴胺 咽 喉 呕吐中枢 组织胺 前 庭 毒蕈硷 大脑皮质 5-HT3 受体的刺激是化疗所致呕吐的主要根源,引起反应的神经介质化疗药,化疗所致呕吐的发生机制,化疗药物刺激胃肠道粘膜上皮，嗜铬细胞释 放 5-HT3。 5-HT3激活位于胃肠道粘膜下的5-HT3 受体，并与之结合。5-HT3 受体将冲动经迷走神经传入到呕吐中枢 。呕吐中枢的神经刺激经过放大，通过传出神经引起下列反应 软腭和会厌抬高幽门收缩，贲门松弛胸腹肌收缩，膈肌食管括约肌松弛恶心呕吐发生。,化疗所致呕吐的发生机制化疗药物刺激胃肠道粘膜上皮，嗜铬细胞释,止吐治疗研究的发展史,1979年-类固醇药物用于止吐 1981年-应用大

7、剂量胃复安 1983年-大剂量胃复安与类固醇并用 1987年-应用5-HT3拮抗剂 1990年-5-HT3拮抗剂与类固醇并用,止吐治疗研究的发展史 1979年-类固醇药物,止吐药种类,5-HT3受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂：灭吐灵抗组胺药：苯海拉明丁酰苯类：氟哌啶醇吩噻嗪类：氯丙嗪、非那根激素类：地塞米松其它：安定、止吐灵,止吐药种类5-HT3受体拮抗剂,止吐治疗的第一次实质性突破大剂量的灭吐灵治疗,80年代初 10-30mg/D 81年Grall首次采用 10mg/kg/9H Fozard报道尽管灭吐灵对5-HT3受体的拮抗作用很弱，但大剂量的灭吐灵治疗的效果仍是通过5-HT3受体拮抗作用产生

8、的。,止吐治疗的第一次实质性突破大剂量的灭吐灵治疗 80年,5-HT3受体拮抗剂的研究历史,年代 事件 发现者1957年 发现5-HT3受体 Gaddum et al1981年 研究出大剂量灭吐灵 Fozard et al1984年 报道灭吐灵大剂量时 Fozar et al 拮抗5-HT3受体1985年 合成出格拉司琼 SKB1986年 合成出昂丹司琼 Glaxo-Wellcome1989年 合成出雷莫司琼 Yamanouchi,5-HT3受体拮抗剂的研究历史 年代,5-HT3受体拮抗剂,通用名 商品名 药价（元）Ondansetron Zofran 278.8Granisetron Kyt

9、ril 438Tropisetron Novoban 309Batanopride 国内未用Zacopride 国内未用Ramosetron Nasea 298,5-HT3受体拮抗剂 通用名,Ondansetron,第一个进入中国市场的5-HT3受体拮抗剂商品名-进口药名枢复宁，国产药名多个药物消除半衰期3小时标准给药方案：8mg iv q8h,Ondansetron第一个进入中国市场的5-HT3受体拮抗,Granisetron,第一个研制出的5-HT3受体拮抗剂商品名-进口药名康泉，国产名格拉司琼药物消除半衰期9小时推荐给药方案 ：3mg iv q24h,Granisetron第一个研制出的

10、5-HT3受体拮抗剂,Ramosetron,第一个纯R体组成的5-HT3受体拮抗型止吐剂商品名奈西雅（NASEA）药物消除半衰期呈双相性标准给药方案 0.3mg iv q24h副反应低。（2.0% 7/352）,Ramosetron第一个纯R体组成的5-HT3受体拮抗型止,美国FDA药品法规,In general, it is important to consider developing only one enantiomer (mirror image isomer) when both enantiomers are pharmacologically active but diffe

11、r significantly in potency, specificity, or maximum effect. 简言之，当药物的两种镜象体均有药理活性，但它们在效力、特异性和最大疗效方面有差别时，考虑仅仅开发一种镜象体是非常重要的。,(Scrip No.1730, June 26, 1992, p27),美国FDA药品法规In general, it is imp,3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,anti-clockwise : S-configuration,(S),3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,Clockwise : R-configuration,(R)

12、,CH3CHBrClatomic numberBr:35Cl:,奈西雅和5-HT3受体的亲和性, 奈西雅 (R构型), 光学异构体 (S构型),奈西雅和5-HT3受体的亲和性 奈西雅 (R构型) 光学,结合曲线 解离曲线,100806040200,0 20 40 60 80 100 120,3H雷莫司琼3H格拉司琼,时间,3H雷莫司琼3H格拉司琼,时间,0 60 120 180 240 300,(分钟),(分钟),(S.Akuzawa et al.: Jpn.J.pharmacol. 78, 381, 1998),特异性结合 ( ),100806040200,%,结合曲线 解离曲线1000,化

13、疗药止吐治疗原则,预防用药、“下阶梯方法”给药联合用药疏导松弛治疗法对于延迟性呕吐，推荐用化疗药24小时后，口服Dexamethason 8mg Bid 2 4mg Bid 2 口服Maxolon 0.5mg/kg Qid2继用5-HT3 受体拮抗剂35天,化疗药止吐治疗原则预防用药、“下阶梯方法”给药,奈西雅注射剂0.3mg进口临床验证,时间：1998年9月至1999年4月对111例患者 采用奈西雅注射剂进行了开放，多中心， 中心内均衡随机，自身交叉对照的临床 研究。单位：中国医学科学院肿瘤医院 中山医科大学附属肿瘤医院 卫生部北京医院,奈西雅注射剂0.3mg进口临床验证时间：1998年9月

14、至19,入选标准,11.接受顺铂50mg/m2或/和阿霉素40mg/m2 (吡喃阿霉素40mg/m2、表阿霉素80mg/m2)化疗的恶性肿瘤患者。2.顺铂或/和阿霉素第一天内用药，当天可联合使用其他抗癌药物，但用药后的第二至第三天不再使用其他抗癌药物及致吐药物。3.年龄1475岁，性别不限，KPS 60分，预计生存3个月以上。4.血象、肝、肾功能正常有化疗的适应症。5.初治患者或距末次化疗2周以上的患者。6.患者依从性好，需知情同意。,入选标准11.接受顺铂50mg/m2或/和阿霉素40mg/m,2022/11/7,29,可编辑,THANK YOUSUCCESS2022/10/22,排除标准,

15、1 .哺乳期和怀孕期的妇女。2.试验中加用影响呕吐疗效观察的放射疗法者。3.有消化道梗阻者。4.患有严重的心脏病、肾病、肝病的患者。5.患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者。6.24小时内用过止吐药或化疗前已有呕吐者。7.脑转移，有颅内高压所致呕吐或影响病情叙述及不良反应观察者. 8.有化疗禁忌症者9.对5-HT3受体拮抗剂止吐药过敏者。,排除标准1 .哺乳期和怀孕期的妇女。,剔除标准,1. 顺铂、阿霉素的剂量、用法未按研究方案者。2. 顺铂、阿霉素用药后的第23天加用其他化疗药及激 素类药物者。3. A疗程和B疗程化疗药物剂量及用法不一致者。4. 因病情变化或副作用仅能完成一周期者，不做疗

16、效评 价，但做不良反应统计。5. 研究中未证明止吐无效(呕吐5次)而加用其他止吐药者。,剔除标准1. 顺铂、阿霉素的剂量、用法未按研究方案者。,患者背景资料,111例患者临床资料 一般情况 例数 年龄 15-74中位年龄 59男/女 73/38,肿瘤类型 例数肺癌 49乳腺癌 18淋巴癌 18胃癌 6鼻咽癌 6转移癌 3骨肉瘤 2其他 9,既往治疗史 例数化疗 47手术或放疗 64,随机分组 例数AB组 56BA组 55,患者背景资料111例患者临床资料肿瘤类型 例数既往,治疗方案,本研究为多中心、单盲、自身交叉、随机对照研究入组患者按随机表随机分为AB、BA两组：AB组第一疗程用奈西雅，第二

17、疗程用凯特瑞BA组第一疗程用凯特瑞，第二疗程用奈西雅,药品及用量,奈西雅注射剂 (Nasea Injection) 0.3mg（生产商：山之内制药有限公司凯特瑞注射剂 (Kytril Injection) 3mg生产商：史克必成,用法,化疗前15分钟静脉注入,治疗方案本研究为多中心、单盲、自身交叉、随机对照研究药品及用,观察项目,1 1. 观察患者经A和B疗程化疗后13天食欲、恶心、呕吐的情况；2. 止吐前后的血象、肝、肾功能变化(不排除化疗的影响)3. 观察止吐药物的头痛、头重感、口干、便秘、腹泻、面部潮红、身体发热感、舌头麻木感、过敏、皮疹、锥体外系及其他的不良反应。,观察项目 1 1.

18、观察患者经A和B疗程化疗后13天食欲、,疗效评价标准,完全控制率：进食正常、无恶心、呕吐完全缓解病例的百分率有效率： 完全控制率 进少量固体食物、轻徽恶心、呕吐部分缓解病例的百分率,食欲分度恶心分度止吐疗效,进食正常(-) 进少量固体食物(+)进流食(+) 不能进食(+)无恶心(-) 轻微恶心，不影响进食(+)明显恶心，影响进食(+)重度恶心，不能进食而卧床(+)完全缓解：0次/日(CR) 部分缓解: 1-2次/日(PR)轻度缓解：3-5次/日(MR)无效5次/日(F) (一分钟内有数次呕吐动作，应算一次呕吐或有内容物吐出持续至少1分钟定为一次),疗效评价标准完全控制率：进食正常、无恶心、呕吐

19、完全缓解病例的,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起食欲不振的完全控制率比较,完全控制率(%),观察时间,*与凯特瑞比较，p0.05,*,奈西雅与凯特瑞对化疗药完全控制率(%)观察时间*与凯特瑞比较,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起食欲不振的有效率比较,有效率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞对化疗药有效率(%)观察时间,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起恶心的完全控制率比较,完全控制率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞完全控制率(%)观察时间,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起恶心的有效率比较,有效率(%),观察时间,*与凯特瑞比较，p0.05 *与凯特瑞比较P0.01,*,*,*,奈西雅与凯特瑞有效率(%)观察时间*与凯特瑞

20、比较，p0.0,完全控制率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起呕吐的完全控制率比较,完全控制率(%)观察时间奈西雅与凯特瑞对化疗药,奈西雅与凯特瑞对化疗药引起呕吐的有效率比较,有效率(%),观察时间,#与凯特瑞比较，p=0.068,#,奈西雅与凯特瑞有效率(%)观察时间#与凯特瑞比较，p=0.0,奈西雅与凯特瑞不良反应比较,不良反应,头痛头重感口干便秘腹泻面部潮红身体发热感疲倦、嗜睡失眠焦虑不安,例数,611113124614,5.810.710.72.91.01.93.95.80.93.9,71283004913,6.711.47.62.9003.88.61.02.9,百分率 (%)

21、,例数,百分率 (%),奈西雅 (103例),凯特瑞 (105例),奈西雅与凯特瑞不良反应比较不良反应头痛例数65.876.7百,结 果,奈西雅能有效预防化疗药物所致胃肠反应，对食欲不振、恶心、呕吐的控制率与凯特瑞相似，但化疗后0-12h、0-18h、0-24h恶心的控制率和0-24h 对食欲不振的改善作用明显强于凯特瑞，对0-24h呕吐的抑制作用也较凯特瑞强，可见奈西雅作用时间较凯特瑞长。奈西雅不良反应轻，主要为头重感、口干、头痛、便秘及疲倦，其发生率与凯特瑞相似，且无因药物不良反应中止治疗者，是良好的化疗止吐药。,结 果奈西雅能有效预防化疗药物所致胃肠反应，,第一个纯R体组成的5TH3受体

22、拮抗型止吐剂。具有强力、持久的5TH3受体拮抗作用。 （体外、体内实验证明）强力、持久地抑制抗肿瘤药物（如顺铂等）引起的恶心、呕吐。一日静注1安瓿0.3mg，不良反应发生率为2.0%(7/352例)具有药效经济学优势，适合发展中国家应用。是迅速控制化疗所引起消化道症状的首选用药之一。,结论：,第一个纯R体组成的5TH3受体拮抗型止吐剂。结论：,病例报道,2001年9月11月，用Ramosetron 辅助化疗，治疗了16例病人，男性9例，女性7例，年龄37岁75岁，一般状况评分均在70分以上，病种有：非小细胞肺癌，结直肠癌，软组织肉瘤，恶性淋巴瘤。 16例病人进行化疗32周期，化疗药静脉给药27

23、周期，腹腔内给药5次，化疗药物有顺铂、蒽环类或环磷酰胺组合。,病例报道 2001年9月11月，用Ra,Ramosetron 0.3mg iv Dexamethason 5mg im 化疗前半小时用，每日一次。 未持续用药，未加用其它止吐药 平均用药：14天/每周期,用 法,Ramosetron 0.3mg iv用,结 果,16例中，24小时内发生呕吐仅4例，呕吐次数3次/日。第23天发生呕吐3例，呕吐次数12次/日，食欲下降较普遍，以第23天明显，持续约5天。 头疼，头部沉重感3例，便秘5例，持续3天以上2例，均为腹腔内化疗者，烦躁不安2例，呃逆1例。,结 果 16例中，24小时内发,印 象,

24、呕吐是一种反射现象，是涉及到多个器官系统和各种神经递质共同协调的生理过程。Ramosetron 是一种能高选择性与5-HT3受体相结合的药物，阻断5-HT3与5-HT3受体结合而且有止吐作用。Ramosetron具有止吐效果好，半衰期长，给药次数少的优点。副作用轻。需进一步研究解决迟发性呕吐，增加食欲。,印 象呕吐是一种反射现象，是涉及到多个器官系统和,目前对5-HT3受体拮抗剂的应用有两种观点,1、国产药比进口药便宜。 Yes or No ?2、Ondansetron类药比Ramosetron 或 Granisetron便宜。 Yes or No ?,目前对5-HT3受体拮抗剂的应用有两种观

25、点1、国产药比进口药,几种不正确的用法,1、用安慰剂代替止吐药。2、出现呕吐再用止吐药。3、Ondansedan用于中度以上的化疗药止吐，每24小时只用一次。,几种不正确的用法1、用安慰剂代替止吐药。,原研制药与仿制药的价格和价值,开发10-15年，花费3-5亿美金投资 ,4000-10000个化学结构,只有五个进入人体临床实验阶段,一个可最终成为上市的产品,30%的产品有投资回报,原研制药与仿制药的价格和价值开发10-15年，花费3-5亿美,当前临床肿瘤学具有的特点,循证医学 个体化 规范化5-HT3受体拮抗剂能有效的预防和治疗化疗药所致的恶心、呕吐，已形成共识。,当前临床肿瘤学具有的特点,

26、化疗呕吐的规范化防治,预防用药,“下阶梯方法”给药。联合用药。疏导疗法。对于重度以上的致吐药: Ramosetron 0.3mg iv q24h or 加Dexametheson 5-10mg iv Ondansetron 8mg iv q8h or加Dexametheson 5-10mg iv,化疗呕吐的规范化防治预防用药,“下阶梯方法”给药。联合用药。,5-HT3受体拮抗剂应用注意,单用5-HT3受体拮抗型止吐剂，止吐有效率60%左右。5-HT3受体拮抗型止吐剂和地塞米松合用，止吐有效率可达80-90%。5-HT3受体拮抗型止吐剂可以和其他止吐剂合用。5-HT3受体拮抗型止吐剂以静脉缓慢给

27、药为佳。,5-HT3受体拮抗剂应用注意单用5-HT3受体拮抗型止吐剂，,止吐治疗存在的问题,5-HT3受体拮抗剂的有效率60%左右，其它受体的作用还需研究。HD-DDP引起的迟发性呕吐控制效果不理想，需进一步研究解决。5-HT3受体拮抗剂无效病人的止吐治疗。止吐治疗联合用药的最佳治疗方案。,止吐治疗存在的问题5-HT3受体拮抗剂的有效率60%左右，其,奈西雅可以使病人,积极用药,顺应治疗！,奈西雅可以使病人积极用药顺应治疗！,谢谢!,谢谢!,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be,写在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,Thank You在别人的演说中思考，在自己的故事里成长Thinking In Other PeopleS Speeches，Growing Up In Your Own Story讲师：XXXXXX XX年XX月XX日,Thank You,