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1、抗凝剂相关性肾病 （一个长期被忽视的疾病） 周杨 宁波大学附属医院肾内科,1,医疗研究,抗凝剂相关性肾病1医疗研究,病例一,患者男，63岁，因“少尿、下肢水肿7d，胸闷、气急2d”入院。患者有风湿性心瓣膜病手术史，术后长期服用华法林（34片/d，2.5mg/片）口服抗凝4年。病程中无发热、咳嗽、呕吐、腹泻、血便，无腰酸腰痛及尿色改变，无皮疹、关节及肌肉肿痛等。否认慢性肾脏病、高血压、糖尿病、肝炎等既往病史；除服用华法林、地高辛、螺内酯及速尿片外,无其他特殊用药史。入院后急查：肾功能：Scr542mmol/L，LDH324U/L，血钾6.9mmol/L，凝血酶原时间（PT）60.7s，PT-IN
2、R 5.15。予暂停华法林，纠正凝血障碍等处理。体检：右下肺背侧叩诊浊音，右肺背侧呼吸音减弱；心律不齐，胸骨左缘34肋间可闻及3/6级收缩期杂音；双下肢中度凹陷性水肿。,2,医疗研究,病例一患者男，63岁，因“少尿、下肢水肿7d，胸闷、气急2d,实验室检査: -血常规：Hb112g/L，WBC 13.63xl09/L（中性粒90.5%，嗜酸粒0.1%），PLT 215xl07L。 -尿常规：蛋白2+，RBC1+/HP，WBC2+/HP。 -生化：ALT/AST正常，血白蛋白/球蛋白：22/23g/L，血糖6.0mmol/L。NT-proBNP35000pg/ml。辅助检查： -心电图：房颤。
3、-心脏超声：重度肺动脉高压，双侧胸腔积液（右侧部分呈包裹性），LVEF50%。 -胸部CT:双侧胸腔积液伴右肺组织膨胀不全，心影增大。 -腹部超声：淤血性肝肿大。 肾脏超声：右肾109mmx48mmx45mm,左肾112mmx45mmx40mm，双侧输尿管未见扩张，彩色多普勒血流显像（CDFI)示肾血流正常。,3,医疗研究,实验室检査:3医疗研究,初步诊断 急性肾衰竭 华法林相关肾病,4,医疗研究,初步诊断4医疗研究,诊治经过： 检查：住院期间随访PT 11.8-60.8s，INR 1.045.16，活化部分APTT 27.581.6s，纤维蛋白原0.853.6mg/L；Scr 843186m
4、mol/L。 治疗：停华法林，予维生素K1纠正凝血障碍，托拉塞米利尿、谷胱甘肽抗氧化等治疗。肾功能改善不明显，行血液透析治疗。透析后患者尿量逐渐增加、Scr下降，1月后尿量恢复至800ml/24h，Scr下降至186mol/L。 住院期间根据INR值调整华法林法量，当INR2.0时复用华法林,起始剂量为每日1/4片。 预后：血透治疗3月后患者肾功能恢复正常，遂停血透治疗。停血透后2月复查尿常规、尿白蛋白/肌酐比值、肾功能均正常。,5,医疗研究,诊治经过：5医疗研究,肾功能变化,6,医疗研究,肾功能变化6医疗研究,病例二,男性，70岁，退休干部，因“右侧腰部带状疱疹1个月，肉眼血尿3天”入院。患
5、者1个月前，因右腰腹部带状疱疹自涂黑色中药水外敷治疗，腰部疱疹逐渐好转，疼痛减轻，3天前无明显诱因出现肉眼血尿，为酱油色，全段血尿，无血块，伴有尿频、尿急，无尿痛，无发热、腰酸、腰痛，无少尿、水肿。我院急诊查尿常规：Pro2+，RBC 7603个/ul，WBC 132个/ul；生化：BUN 9.23mmol/l，Scr 178.5umol/l，UA479umol/l，为求进一步诊治收入院。自发病来，夜尿2-3次/晚，纳差，体重近2月减轻5KG。,7,医疗研究,病例二男性，70岁，退休干部，因“右侧腰部带状疱疹1个月，肉,既往史： -房颤病史10余年， -高血压病5年余，血压高时160/90mm
6、Hg，现“氯沙坦氢氯噻嗪50mg/12.5mg qd”降压，血压控制在120130/7080mmHg， -高胆固醇血症3年，坚持服用“立普妥20mg/日”治疗； -糖尿病2年余，口服“达美康缓释片30mg qd”降糖，血糖控制可； -2015年1月社区健康体检发现血肌112umol/l，UA 606umol/l，尿蛋白阴性，未进一步诊治 -半年余前诊断“腔隙性脑梗死”，自此坚持服用“达比加群酯110mg bid”抗凝治疗，病情稳定。入院查体： P 94次/分，R 21次/分，BP 110/70mmHg，T 36.8，BMI 20kg/m2。 老年男性，精神软，慢性病容，轻度贫血貌，右侧腰部和腹
7、部可见散在陈旧性带状疱疹，部分已结痂，触之轻度疼痛；双肺（），心率94次/分，房颤率，双肾区叩痛（），下肢无水肿。,8,医疗研究,既往史：8医疗研究,辅助检查： -血常规：Hb 118g/L，PLT 117109/L，CRP：正常， 血沉：10mm/h ， -尿常规：PRO2+，RBC 7603个/ul（变形5），WBC 132个/ul；尿-M 21.5mg/L，尿MA8.8mg，24h尿蛋白：25.5mg， -大便潜血2， -生化：肝功能：ALB/GLB：38.3 /25.4g/L， 肾功能：Scr 158umol/L，Ccr：30ml/min，UA 568mmol/L， 血脂：TCHO 1
8、.85mmol/L，LDL 0.82，空腹血糖：6.88mmol/L， HbA1C：8。 -凝血功能：INR 1.25，PT 14.7S，APTT 52.1S。 -甲状腺功能：正常， PTH：67.3pg/L，抗核抗体谱/血管炎四项：均阴性。 -泌尿CT：左肾小结石，前列腺增生，膀胱见泥砂样高密度影，考虑少量出血可能； -心电图：心房颤动伴正常心室率，肢导低电压，部分ST-T轻度改变。,9,医疗研究,9医疗研究,初步诊断 1、急性肾损伤 达比加群相关肾病 2、消化道出血,10,医疗研究,初步诊断10医疗研究,治疗和转归,1、停达比加群，奥美拉唑治疗消化道出血，2、停药5天后肉眼血尿消失，尿检R
9、BC阴性，3、10天后血肌酐恢复至基线水平。,11,医疗研究,治疗和转归1、停达比加群，奥美拉唑治疗消化道出血，11医疗研,抗凝剂相关肾病 Anticoagulant-Related Nephropathy （ARN）,12,医疗研究,抗凝剂相关肾病12医疗,AGN分类,华法林相关肾病非华法林相关肾病 （如达比加群相关肾病）,13,医疗研究,AGN分类华法林相关肾病13医疗研究,内容,华法林相关肾病（WRN）的定义WRN的流行病学WRN的临床表现WRN的病理特点WRN的发病机制WRN的防治。,14,医疗研究,内容华法林相关肾病（WRN）的定义14医疗研究,华法林相关肾病（WRN）的定义,服用华
10、法林的患者，当INR3时发生不明原因的血肌酐升高， -1周内Scr升高0.3mg/dl或高于基础水平的50%，排除肾前、肾后及其他肾性因素，确诊需肾活检。,15,医疗研究,华法林相关肾病（WRN）的定义服用华法林的患者，当INR3,WRN的流行病学,WRN的临床发病率并不低。据统计，接受华法林治疗患者中，INR3.0者约占54%;当INR3.0(华法林过量）时，WRN的人群发生率约为19.320.5%。CKD患者中WRN的发病率显著升高，约为非CKD患者的2倍（2437% vs 16.517.4%)。WRN多于华法林治疗后的1年内发生，比例约占82.2%。,16,医疗研究,WRN的流行病学WR
11、N的临床发病率并不低。16医疗研究,WRN的临床表现,急性肾损伤，血尿：血尿的程度与INR的高低呈非线性正相关，高血压，尿量减少、水肿。,17,医疗研究,WRN的临床表现急性肾损伤，17医疗研究,WRN肾脏病理特点,WRN的特征性病理改变为 -肾小球出血， -红细胞聚集在肾小球鲍曼氏囊腔， -大量红细胞管型堵塞远端肾小管。,18,医疗研究,WRN肾脏病理特点WRN的特征性病理改变为18医疗研究,19,医疗研究,19医疗研究,华法林与慢性肾脏病,不论有无肾脏基础疾病，华法林均对肾功能有一定影响，肾脏疾病的存在可加重华法林的不良反应,有肾小球出血高危因素（如肾小球基底膜异常等）或存在CKD的患者在
12、使用华法林时更易发生WRN。,20,医疗研究,华法林与慢性肾脏病不论有无肾脏基础疾病，华法林均对肾功能有一,WRN的CKD发生率（%）,21,医疗研究,WRN的CKD发生率（%）21医疗研究,WRN-CKD的1年死亡率,22,医疗研究,WRN-CKD的1年死亡率22医疗研究,WRN的危险因素,23,医疗研究,WRN的危险因素23医疗研究,WRN的发病机制,WRN的发病机制尚不明确，可能有多种因素的参与，Brodsky等根据WRN的组织病理学表现，推测AKI的发生与华法林使用过量导致肾小球出血，继而造成肾小管广泛被红细胞管型阻塞有关，当尿量因间质炎症、血压波动等原因减少时，更容易发生AKI。,2
13、4,医疗研究,WRN的发病机制WRN的发病机制尚不明确，24医疗研究,注：Protease-activated receptor -1（蛋白酶激活受体-1）。,25,医疗研究,注：Protease-activated receptor,WRN长期被忽视的原因,WRN直到近年才被重视的主要原因： 1、虽然既往也有关于华法林导致AKI的个案报道，但华法林是AKI的病因仍不能令人信服； 2、WRN常同时存在其他AKI的危险因素（基础心肾疾病），使得WRN易被忽略或掩盖； 3、WRN患者的出血风险高，导致临床医生对肾穿刺活检存有顾虑，造成WRN诊断率低。,26,医疗研究,WRN长期被忽视的原因WRN直
14、到近年才被重视的主要原因：26,WRN的治疗,维生素K：以及抗氧化剂（如维生素E)可能对WRN有一定的保护作用，但临床研究尚未证实。他汀类药物：具有降低肾小球毛细血管通透性的作用，有降低WRN风险的可能、但与华法林合用有导致横纹肌溶解的风险，临床中需谨慎。,27,医疗研究,WRN的治疗维生素K：以及抗氧化剂（如维生素E)可能对WRN,WRN的预后,WRN的多次发作可加速CKD的进展，增加死亡的风险。当CKD患者发生WRN后，近66%的患者肾功能不能恢复至初始水平，部分患者可能永久丧失肾功能，需维持性透析治疗。,28,医疗研究,WRN的预后WRN的多次发作可加速CKD的进展，增加死亡的风,29,
15、医疗研究,29医疗研究,预防,定期监测INR，尽量保持INR3.0，对合并CKD等WRN高危因素者，应加强INR监测频率。慎服阿司匹林、ACEI/ARB、CCB类药物。,30,医疗研究,预防定期监测INR，尽量保持INR3.0，30医疗研究,附：达比加群及其相关肾病（DRN）,最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，适用于有非瓣膜性心房颤动患者，可降低中风和全身栓塞的风险，最新研究表明，除颅内出血风险低于华法林外，达比加群所有出血事件（HR=1.3）、大出血（HR=1.58）、和胃肠道出血（HR=1.85）的风险均高于华法林。,31,医疗研究,附：达比加群及其相关肾病（DRN）最前沿的新一代口服抗凝药物,DRN相关肾病的特点,目前缺少有效的抗凝参数监测指标，临床特点：急性肾损伤、血尿，病理特点：与WRN病理相似，肾小球鲍曼氏囊出血，肾小管RBC管型形成，治疗：停药，预防：评估危险因素，使用中定期监测凝血功能、肾功能、尿常规等指标。,32,医疗研究,DRN相关肾病的特点目前缺少有效的抗凝参数监测指标，32医疗,THANK YOU!,33,医疗研究,THANK YOU!33医疗研究,
