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1、吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理,审批编号 410.147,022，有效期2016年7月28日,吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理审批编号 410.14,目 录,用于的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,目 录用于的安全性数据,目 录,用于的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,目 录用于的安全性数据,. ; . T, . 2010;11:1218; M, . N J 2010;362:23808; R, . 2012;13:23946; C, . 2011;12:73542
2、; A, . 2012, 1260P; N, . 6. 10 , 2012.,一线用于患者的安全性数据,皮疹（）,甲沟炎（）,腹泻（）,肝功能异常（）,间质性肺病（）,. ; . T,目 录,用于的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,目 录用于的安全性数据,吉非替尼在临床应用中的相关不良反应（）,* 该事件可与本品的其它干燥反应（主要为皮肤干燥反应）伴随发生。*在，和研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5% (36例患者)。36个患者中的 14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是
3、由于其他药物引起。*包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例,这些数据来自期临床试验、和的汇总数据集（2462例吉非替尼治疗的患者）各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列（十分常见：10；常见：1%且0.1%且0.01%且0.1%；十分罕见：0.01%）,易瑞沙说明书. 52-0863940. 修改日期2015.2.13.,吉非替尼在临床应用中的相关不良反应（）消化系统：十分常见腹泻,易瑞沙说明书. 52-0863940. 修改日期2015.2.13.,皮肤及皮下组织异常：十分常见皮肤反应，主要为轻度或中度( l,目 录,用于的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在
4、临床应用中的常见不良反应及其处理,目 录用于的安全性数据,吉非替尼在临床应用中的常见不良反应,皮疹，皮肤干燥及瘙痒甲沟炎腹泻恶心呕吐肝功能异常间质性肺病,皮肤相关不良反应,吉非替尼在临床应用中的常见不良反应皮疹，皮肤干燥及瘙痒皮肤相,痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的不良反应，主要分布于头面、颈部、后背和前胸部。发生率为41.4% 79.7%（样本量范围31-66例），多在用药后1 周内出现，程度比较轻，为-级，病人都能耐受，无须停药。可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,吉非替尼说
5、明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250的剂量,易瑞沙说明书. 52-0863940. 修改日期2015.2.13.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,痤疮样皮疹 吴洪斌.药物,临床研究中治疗相关皮疹的发生率,V. . . 2011; 18(3):,126-138.,临床研究中治疗相关皮疹的发生率V. . . 2011; 1,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆
6、同。,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则备注：当处理意见,相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,皮肤不良反应的分级：相关皮肤损害（丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑）：在（3.0版）基础上进行简化级：范围较局限，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象级：范围较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微影响，无继发感染征象级：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能指甲/甲周改变： 按照（3.0版）确定级：指甲脱色、褶皱、点蚀级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛级：上述症状影响日常生活，有继发感染、甲沟炎,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意
7、见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则皮肤不良反应的分级,皮肤不良反应的处理（一）, 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法 ：,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,皮肤不良反应的处理（一） 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法,皮肤不良反应的处理（二）, 甲沟炎的处理方法：,对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理；一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足或手，莫匹罗星(百多邦)、环丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂；若症状无缓解，给予米诺环
8、素或头孢呋辛口服，严重者可外科拔甲治疗；,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,皮肤不良反应的处理（二） 甲沟炎的处理方法：对指甲脱色,关于减量或停药的专家建议,减量或停药须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，厄洛替尼可减至100 ，吉非替尼250 。只有皮肤反应持续24周无法清除才中断治疗。停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为皮疹可能持续很长时间。部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药 。,王洁等，相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准
9、，并咨询相关处方医生，以下皆同。,关于减量或停药的专家建议 减量或停药须作为度皮肤不良反应治,皮疹是的疗效预测因子吗？,皮疹是的疗效预测因子吗？,.21研究治疗引起的皮疹是生存获益的信号, B. . 2007;13:391321,生存率,1.00.750.500.250,061218243036,生存期 (月),7.1 个月,11.1 个月,0度(86) 中位: 3. 3 个月1度 (135)中位: 7.1 个月2+度 (223)中位: 11.1 个月,.21研究治疗引起的皮疹是生存获益的信号, B. .,间接比较：的皮疹与疗效没有明确的相关性,N, . 2005; 366:1527-1537
10、. , . 2005; 353:123-132.,发生率,敏感突变才是的疗效预测因子,间接比较：的皮疹与疗效没有明确的相关性 N, . 200,腹泻是吉非替尼常见的不良反应，但程度轻微，多为-级，病人能耐受，无须停药。个别程度达、级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法予以解决，只须短期停药，不必长期停药。常规处理方法：进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；避免进对胃肠道有刺激性食物；多休息；用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；需要时静脉补充液体和电解质。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不
11、良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250的剂量,易瑞沙说明书. 52-0863940. 修改日期2015.2.13.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,腹泻 吴洪斌.药物不良反,腹泻不良反应的分级,按照（4.0版）确定级：与基线相比，大便次数增加每天4次级：与基线相比，大便次数增加每天46；静脉补液24小时级：与基线相比，大便次数增加每天7次；大便失禁；需要住院治疗；影响个人日常生活活动级：危机生命；需要紧急治疗级：死亡腹泻的定义：频繁的、水样的排便,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处
12、方医生，以下皆同。,腹泻不良反应的分级 按照（4.0版）确定备注：当处理意见与说,恶心呕吐恶心呕吐的发生率为7% - 36.2%。吉非替尼引起的恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,恶心呕吐 吴洪斌.药物不,临床研究中治疗相关腹泻的发生率,V. . . 2011; 18(3):,126-138.,临床研究中治疗相关腹泻的发生率V. . . 2011; 1,肝功能异常药物性肝损伤（ ，):是指在药物使用过程中，因药物本身或/ 及其代谢产物或由于特殊
13、体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，也称药物性肝病，临床上表现为各种急慢性肝病。临床分型以肝细胞型多见，胆汁淤积型次之，混合型较少。大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤，受损伤的肝细胞漏出转氨酶（）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。所致肝毒性，主要表现为丙氨酸转氨酶（）、天门冬氨酸转氨酶（）及总胆红素（）的异常升高。,田宏致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,肝功能异常 田宏致肝损伤,总胆红素 38.3 0.4 9.8 0.
14、7 高胆红素血症 9.8 38.3,50.942.4,38.234.9,迄今为止唯一的吉非替尼和厄洛替尼头对头对比的 期临床研究5108L显示，前者的和升高显著高于后者，但高胆红素前者低于后者。,临床研究中治疗相关的肝损伤发生率,田宏致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,N, 8041,2014,吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7 6 个月的时间，停药或减量后16 周内肝酶会逐渐恢复正常。吉非替尼：肝转氨酶轻中度升高患者应慎用；如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。由于 主要通过3A4酶代谢，因此当 与3A4 酶抑制剂或诱导剂联合应用时需注意剂量的调整。3A4
15、酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）联用可能减少的代谢，导致血药浓度的增加，此时需减少 的剂量以防止发生严重不良反应。而与3A4 酶诱导剂联用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等）可能增加 的代谢，导致血药浓度降低，此时可适当增加 的剂量。,所致肝损伤的预防和治疗,田宏致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7 6 个月的时,厄洛替尼：应同样慎用于肝脏功能损伤的患者，总胆红素3x 的患者应慎用。治疗前肝功能检
16、查异常者，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/ 或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用；肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/ 或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前肝功能检查正常者，如果总胆红素3x 和/ 或转氨酶 5x ，则应中断或停止使用。对氨基埃克替尼：转氨酶轻度升高（ 及 低于100 ）的患者可继续服用但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显（ 及 高于100 以上）的患者，可暂停并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ 及 均低于100 ，或正常）后可恢复治疗。,所致肝损伤的预防和治疗,田宏致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,厄洛
17、替尼：应同样慎用于肝脏功能损伤的患者，总胆红素3x,对于大多数，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是唯一可能有效的治疗。病情严重者，可使用糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。有合并症患者应根据患者临床情况处理，必要时应及时请专科医师协助诊治，一般治疗包括休息，高热量和高蛋白饮食等。的再暴露：有报道称厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能损害患者停药待肝功恢复后改吉非替尼或厄洛替尼治疗未再次出现肝损伤，目前 再暴露只是有个案报道，没有大样本的研究数据，因此在 导致肝损伤后换用 治疗时需十分谨慎。,所致肝损伤的预防和治疗,田宏致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,备注：当处
18、理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,对于大多数，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是唯,间质性肺病（）在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期亚洲患者(1217例)的期开放临床试验中()，型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例型事件，为0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2%。男性、高龄、有基础肺部病变及吸烟等为危险因素。如果患者存在急性恶化，或初发的呼吸系统症状，如呼吸困难，咳嗽和发热，应被中断和患者立即接受检查是否有间质性肺病。如
19、果确诊间质性肺病，将被立即停用，并给予静脉注射大剂量糖皮质激素、吸氧、抗感染等对症支持治疗,一般预后良好。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,雷招宝.药物不良反应杂志 2013;15(4): 211-214.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,间质性肺病（） 吴洪斌.,以下几项措施可能有助于预防(厄洛替尼)导致的发生(1) 存在危险因素的患者应尽量避免使用或慎用；(2) 尽量使用最低有效剂量。虽然现有研究数据较少，但老年患者使用较低剂量已是共识；(3) 避免与其他化疗药物同时应用，或避免与放射治疗同步进行；(4) 治疗期问加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，可每周行x线胸片检查1次，以便早发现、早停药、早治疗。一般来讲，急性如能早诊断、早治疗，其预后较好，否则预后较差。,所致的预防,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,雷招宝.药物不良反应杂志 2013;15(4): 211-214.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,以下几项措施可能有助于预防(厄洛替尼)导致的发生所致的预防,吉非替尼在临床应用中不良反应及其处理已审批版本课件,
