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1、第十二章 肾上腺素能药物 Adrenergic drugs,去甲肾上腺素,1,第十二章 肾上腺素能药物 Adrenergic drugs,肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor),肾上腺素受体（adrenoceptor），是能与去甲肾上腺素（norepinephrine, NE，旧称noradrenaline, NA）或肾上腺素（epinephrine, E，旧称adrenaline, AD）结合的受体的总称。,2,肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor) 肾,肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs),一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药(
2、adrenergic agents)和抗肾上腺素药(adrenergic antagonists)。,3,肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)一类作用于,肾上腺素能受体的作用,受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。 受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。,兴奋1受体 升高血压和抗休克兴奋中枢2受体 降低血压,兴奋1受体 强心和抗休克兴奋2受体 平喘和改善微循环兴奋3受体 治疗肥胖症和糖尿病,4,肾上腺素能受体的作用受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内,肾上腺素能药物的分类,肾
3、上腺素能激动剂(adrenergic agonists)：使肾上腺素兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。肾上腺素能激动剂：可乐定、重酒石酸去甲肾上腺素肾上腺素能激动剂：多巴酚丁胺、麻黄碱、硫酸沙丁胺醇肾上腺素能拮抗剂(adrenergic antagonists) ：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。肾上腺素能拮抗剂：盐酸特拉唑嗪肾上腺素能拮抗剂：盐酸普萘洛尔、比索洛尔、艾司洛尔,5,肾上腺素能药物的分类肾上腺素能激动剂(adrenergic,去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程,酪氨酸羟
4、化酶,脱羧酶,多巴胺-羟化酶,6,去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程酪氨酸羟化酶脱羧酶多巴胺,代谢,MAO: 单胺氧化酶COMT: 儿茶酚-O-甲基转移酶AR: 醛还原酶AD: 醛脱氢酶,7,代谢MAO: 单胺氧化酶COMT: 儿茶酚-O-甲基转移酶,2肾上腺素能受体的结构,Nature, 2007, 450(15): 383-388,8,2肾上腺素能受体的结构Nature, 2007, 450(,与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（AC）或磷脂酶 C（PLC）的激活而产生效应的。,与1受体的作用,作用机理,P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯DAG: 1,2-二酰甘油IP
5、3: 1,4,5-三磷酸肌醇,(P-IP2),9,与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶,与受体和2受体的作用,作用机理,10,与受体和2受体的作用作用机理10,第一节、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,拟肾上腺素药物(adrenergic agents)或称肾上腺素受体激动剂(adrenergic agonists)，是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交感作用药（sympathomimetics）或拟交感胺(sympathomimetic amines)。直接作用药间接作用药混合作用药,11,第一节
6、、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,肾上腺素能激动剂的受体选择性，药理作用和临床用途,12,药物受体主要作用主要适应症苯福林1血管收缩，外周阻力增加防,-苯乙胺衍生物,一、拟肾上腺素药物,结构通式：,R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱,13,结构通式： R1 R2,1.肾上
7、腺素 adrenaline,性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。肾上腺素：R构型是S构型的12倍。,14,1.肾上腺素 adrenaline性质：14,肾上腺素的不稳定性,15,肾上腺素的不稳定性15,水溶液加热或室温放置后发生消旋化,16,水溶液加热或室温放置后发生消旋化 16,肾上腺素的合成,17,肾上腺素的合成17,临床应用,肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。肾上腺素可以兴
8、奋-和-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙龈出血。,18,临床应用肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸,2.多巴胺 Dopamine,体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。作用于-和-受体，对心脏的1-受体有一定的选择性。用于慢性心功能不全和休克的急救。,19,2.多巴胺 Dopamine体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素,盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）,化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。稳定性：水溶液稳定。手性：含有两个手性碳原子。能兴奋、两种受体。右旋对映体为1S，2R 构型，作用较弱。应用：用
9、于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻塞等治疗。特殊管理药品（制备冰毒原料）。,*,*,草麻黄,20,盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride,伪麻黄碱,伪麻黄碱（Pseudo ephedrine）：为麻黄碱的立体异构体，用作鼻充血减轻剂。,21,伪麻黄碱伪麻黄碱（Pseudo ephedrine）：为麻,二、受体激动剂（ Agonists）,对1和2均有激动作用，用于治疗周围循环衰竭,主要作用受体，用于防治低血压和休克的辅助治疗,苯乙胺类：,22,二、受体激动剂（ Agonists）对1和2均有激动,甲氧明,选择性1受体激动剂,用于升压，可引起由迷走神经介导的心动过缓,苯乙胺
10、类：,用于收缩血管升高血压,23,甲氧明选择性1受体激动剂用于升压，可引起由迷走神经介导的心,2-氨基咪唑啉类：用于治疗中度高血压、青光眼。,为中枢降压药；有拟似阿片受体的作用，用作阿片成瘾患者的戒毒治疗。,选择性2受体激动剂,可乐定,阿可乐定,溴莫尼定,可降低眼内压，用于治疗青光眼,24,2-氨基咪唑啉类：用于治疗中度高血压、青光眼。为中枢降压药；,可乐定分子的两种互变异构体,25,可乐定分子的两种互变异构体 25,去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作用的分子构象,26,去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作用的分子构象 26,盐酸可乐定的合成,27,盐酸可乐定的合成27,胍类衍生物：治疗高血压。,选
11、择性2受体激动剂,胍法辛,胍那苄,中枢性2受体激动剂，作用与可乐定相似。,可乐定,28,胍类衍生物：治疗高血压。选择性2受体激动剂胍法辛胍那苄中枢,甲基多巴,选择性2受体激动剂,-甲基多巴、-甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜2受体作用，导致血压下降；其极性强，作用温和、持久。,-甲基去甲肾上腺素,-甲基多巴,29,甲基多巴 选择性2受体激动剂-甲基多巴、,肾上腺素能激动剂,分类： 1受体激动剂兴奋1受体：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。2受体激动剂兴奋2受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。非选择性受体
12、激动剂：对1 、2受体选择性低。,30,肾上腺素能激动剂分类：30,2022/11/8,31,可编辑,THANK YOUSUCCESS2022/10/23,多巴酚丁胺（Dobutamine）,左旋体激动1受体，右旋体阻断1受体。而两异构体对1受体均有激动作用，且右旋体比左旋体作用更强。临床上用其外消旋体，不影响血压，用于治疗心脏手术后的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。,1受体激动剂,32,多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋体激动1受体，右旋体,2受体激动剂,治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等,沙丁胺醇,选择性地激动支气管平滑肌的2受体，有明显的支气管舒张作用，且作用持久,沙美
13、特罗,长效作用（12h）和具有其它 激动剂所没有的抗炎作用。,33,2受体激动剂治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等沙丁胺醇,代表药物：硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate),化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐结构:作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,34,代表药物：硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate,合成,35,合成35,肾上腺素受体激动剂的构效关系,必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。,36,肾上腺素受体激动剂的构效关系
14、必须具苯乙胺基本结构，如碳链,X,阴离子部位,受体未接触部位,平面区,X,阴离子部位,受体,平面区,多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基，此-羟基的存在，对活性有显著影响。,肾上腺素受体激动剂的构效关系,37,X阴离子受体未接触平面区X阴离子受体平面区多数肾上腺素能激,肾上腺素受体激动剂的构效关系,苯环3，4-二羟基的存在可显著的增强、活性。当二个羟基的位置被改变为3，5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留活性，且由于不易被酶代谢而可口服，长效。侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，N-取代基愈大，对受体的亲和力愈强。侧链氨基-碳原子上引入甲基，代谢稳定
15、，使药物的作用时间延长。,38,肾上腺素受体激动剂的构效关系苯环3，4-二羟基的存在可显著,稳定性,自动氧化性,多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给电子基时，能增加苯环上的电子密度，使还原性增加易发生自动氧化反应。,39,稳定性自动氧化性多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给,稳定性,酚类药物的还原性可因介质的不同而异：在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱；在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。,40,稳定性酚类药物的还原性可因介质的不同而异：40,稳定性,在酚类药物的自动氧化中，金属离子可催化苯氧负离子形成酚氧自由基。儿茶酚胺类药物的还原性
16、，与所成盐类不同有关。如盐酸肾上腺素比重酒石酸盐易自动氧化。氧化速度还与温度、pH、抗氧剂和加热时间的关系有关。,间羟胺,41,稳定性在酚类药物的自动氧化中，金属离子可催化苯氧负离子形成酚,-碳原子的消旋化,当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物可使效价降低。,42,-碳原子的消旋化当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物可,第三节 肾上腺素能拮抗剂,一、肾上腺素能拮抗剂,“肾上腺素能作用的翻转”：即受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。,43,第三节 肾上腺素能拮抗剂一、肾上腺素能拮抗剂“肾
17、上腺素能作,短效类：竞争性的受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与受体结合，作用时间短。能阻断受体，但对1受体和2受体的选择性较低。但分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。,酚妥拉明(phentolamine),妥拉唑啉(tolazoline),非选择性受体拮抗剂,44,短效类：竞争性的受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与受,非选择性受体拮抗剂,长效类：非竞争的受体拮抗药，以共价键与受体结合，作用较持久。 作用机制：分子内环化，形成高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子,酚苄明(phenoxybenzamie),45,非选择性受体拮抗剂长效类：非竞争的受体拮抗药，以共价键与,选择性1受体拮
18、抗剂,作用：选择性地阻断1受体，而对2无影响，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血压病的治疗。,哌唑嗪,特拉唑嗪,多拉唑嗪,(亲水性取代基),46,选择性1受体拮抗剂作用：选择性地阻断1受体，而对2无影,苯丙胺衍生物：,选择性1受体拮抗剂,坦洛新,萘哌地尔,用于高血压病的降压,改善前列腺肥大引起的排尿困难,47,苯丙胺衍生物：选择性1受体拮抗剂坦洛新萘哌地尔用于高血压病,代表药物：盐酸特拉唑嗪,化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢-2-呋喃基)甲酰哌嗪盐酸盐二水合物结构：作用：选择性1
19、受体拮抗剂，具舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于治疗高血压和良性前列腺增生症。,48,代表药物：盐酸特拉唑嗪化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧,合成,49,合成49,受体拮抗剂分类：非选择性受体拮抗剂：对1 、2无选择性1受体拮抗剂：对心脏的1 受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。混合型/受体拮抗剂：对、受体的拮抗作用选择性不强，但对 受体的拮抗作用优于受体，临床用于治疗高血压。,二、肾上腺素能拮抗剂,50,受体拮抗剂分类：二、肾上腺素能拮抗剂50,苯乙醇胺类,芳氧丙醇胺类,临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等。 按其化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型
20、。,肾上腺素能拮抗剂临床用途和结构分类,51,苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类 临床上主要用,受体阻断剂的发展,有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临床,几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神经系统的副作用及致癌作用，未被临床应用。,二氯异丙肾上腺素（DCI）,丙萘洛尔,第一个受体阻断药,异丙肾上腺素,James Black(1988,诺贝尔),52,受体阻断剂的发展有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临,是已知作用最强的非选择性受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。,受体阻断剂的发展,丙萘洛尔,普萘洛尔,噻吗洛尔,53,是已知作用最强的非选择性受体阻断剂，
21、作用强度为普萘洛尔的8,易水解失活,特异性最高的 1受体阻断剂之一，为强效长效 1受体阻断剂。,为超短效1受体阻断剂，作用迅速且短暂，半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。,受体阻断剂的发展,比索洛尔,艾司洛尔,软药,54,易水解失活特异性最高的 1,对受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。,受体阻断剂的发展,苯乙醇胺类：,索他洛尔,拉贝洛尔,*,*,混合/受体拮抗剂，R,R-型拮抗受体，S,R-型拮抗受体,55,对受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，,长效受体阻断剂：与药物的水溶性有关，水溶性药的血浆半衰
22、期较长。,受体阻断剂的发展,56,长效受体阻断剂：与药物的水溶性有关，水溶性药的血浆半衰期较,代表药物：盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride),化学名：1-(1-甲基乙基)氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，又名心得安，萘心安。结构：稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。作用：本品为外消旋混合物，其左旋体的受体阻断作用很强；右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等。,57,代表药物：盐酸普萘洛尔(propranolol hydroc,合成,58,合成58,受体阻断剂的构效关系,受体阻断剂的基本结构要求与受
23、体激动剂异丙肾上腺素相似。,59,受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的基本结构要求与受体激动,受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环对位取代的化合物，通常对1受体具较好的选择性。受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。侧链氨基上取代基对阻断活性的影响与激动剂相似，常为仲胺结构。,苯乙醇胺类,芳氧丙醇胺类,受体阻断剂的构效关系,60,受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环对位取代的化合物,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be,写在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over. I Hope You Will Continue To Work Hard,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,谢谢你的到来演讲人：XXXXXX,
