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1、支 气 管 哮 喘Bronchial Asthma,中国医科大学附属盛京医院呼吸内科,成人：0.7%1.5%儿童：0.11%2.03%,发病率（2000年）,1.掌握本病的定义、临床表现、诊断及鉴别诊断、并发症2.掌握本病急性发作期及非急性发作期的防治方法3.熟悉本病的病因及发病机理,讲授目的和要求,概述 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,讲授主要内容,概 述,由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳,贝多芬1770-1827,支 气 管 哮 喘,支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气
2、道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解,定 义 Concept,多种细胞及其组分参与慢性非特异性气道炎症气道高反应性 airway hyperreactivity气流受阻（广泛、多变）发作性、可逆行,Bronchial Asthma,要 点,哮喘的炎症学说,老观念-痉挛学说反复解痉治疗新进展-炎症学说发作期：快速缓解气道痉挛+抗炎缓解期：长期抗炎治疗，控制发作,哮喘的本质-此“炎”非彼“炎”,Inflammation非特异性变应性炎症嗜
3、酸性粒细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主抗生素为主的抗感染治疗,多基因遗传： 亲属患病率高于一般群体环境因素： 吸入物：尘螨、花粉、真菌、毛屑、SO2、氨气 感 染：细菌、病毒、原虫、寄生虫 食 物：鱼、虾蟹、蛋类、牛奶 药 物：心得安、阿斯匹林 其 他：气候变化、运动、妊娠,Bronchial Asthma,病 因 Aetiology,诱发哮喘的吸入性变应原,尘螨、蟑螂等过敏原 动物毛发 室外花粉 霉菌,皮屑,霉菌,羽毛,螨虫,花粉,气道免疫-炎症机制：（1）气道炎症形成机制（2）气道高反应性（3）气道重构神经调节机制,发
4、病机制,1 （1）. 免疫学机制：Allergy,Bronchial Asthma,发病机制Mechanism,Th2,B,肥大细胞,IgE,嗜碱性粒细胞,变应原,介 质,平滑肌收缩黏液分泌增加血管通透性增加炎症细胞浸润,介质,Asthma,早发型哮喘反应 IAR,迟发型哮喘反应 LAR双相型哮喘反应 DAR,早发型哮喘反应(immediate asthmatic reaction，IAR) 吸入变应原同时发生反应，1530分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常 迟发型哮喘反应(lateasthmatic reaction,LAR) 6小时左右发作哮喘，持续时间长，可达数天 双相型哮喘反应,（2）
5、.气道炎症：,发病机制Mechanism,Bronchial Asthma,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,Th2,肺泡巨噬细胞,分泌细胞因子,炎症介质、细胞因子组胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子(PAF)、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、嗜中性粒细胞趋化因子（NCF-A）、血栓素（TX）,气道反应性增高、气道收缩、黏液分泌增加、血管渗出增加,Bronchial Asthma,发病机制Mechanism,（3）.气道高反应性：对各种刺激的过强、过早反应,炎症细胞炎症介质细胞因子,气道上皮损害神经末梢裸露,气道高反应性,Bronchial Asthma,发病机制Mechanism
6、,气道炎症,细胞因子环境因素,气道上皮细胞,内皮素-1MMP,平滑肌细胞成纤维细胞,转移生长因子-TGF- ,增殖重塑,（4）.气道重构：,Bronchial Asthma,发病机制Mechanism,2.神经调节机制：,胆碱能神经-迷走神经张力增高肾上腺素能神经-受体功能低下非肾上腺素能、非胆碱能神经-舒-缩功能失调,其它：感染、药物、运动、遗传、胃-食管返流、心理因素等,Bronchial Asthma,发病机制Mechanism,环境因素,遗传易感个体,炎症细胞、细胞因子及炎症介质相互作用,神经调节失衡上皮细胞及气道平滑肌结构功能异常,气道炎症气道重构,气道高反应性,支气管哮喘,环境激发
7、因素,肉眼：早期肉眼可无异常，疾病发展肉眼可见肺膨胀、肺气肿，支气管及细支气管黏液栓、肺不张镜下：细胞浸润 肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸 粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞 黏膜下组织水肿，微血管通透性增加 支气管平滑肌痉挛，杯状细胞增殖 反复发作，肌层肥厚，气道上皮细胞 下纤维化,Bronchial Asthma,病 理 Pathology,临床表现,四大症状：喘息、胸闷、咳嗽、呼吸困难基本特点慢性持续性反复发作性可变性或变异性（Variable）诱因,反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽常在夜间和(或)清晨发作、加剧可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人咳嗽变异性哮喘和胸闷变异性哮喘患者可无喘息,B
8、ronchial Asthma,临床症状 Symptom,体 征 Signs,广泛的哮鸣音、呼气音延长心率增快、奇脉（paradoxical pulse) (吸停脉)、发绀、胸腹反常运动 沉默肺 （严重哮喘）,血液检查：嗜酸粒细胞增高；感染时白细胞增高痰检查：嗜酸粒细胞增高并形成尖棱结晶、黏液栓、哮喘珠呼吸功能：发作时呼气流速的全部指标均下降：FEV1、FEV1/FVC、PEF均减少，缓解期可恢复正常支气管激发试验：测定气道反应性支气管舒张试验：测定气道可逆性PEF及其变异率测定：反应气道通气功能变化,Bronchial Asthma,实验室和其他检查,Laboratorial test an
9、d other examination,实验室和其他检查,动脉血气分析：PaO2 PaCO2 呼碱 气道阻塞加重， PaCO2 呼酸 缺氧明显，可合并代酸胸片：透过度增加，呈过度充气状态 并发感染肺纹理增加、炎性浸润影 并发症：肺不张、气胸、纵隔气肿特异性变应原的检测体外检测：特异性IgE在体试验：皮肤过敏原、吸入过敏原,1、典型的症状多有诱因2、广泛的哮鸣音、呼气音延长3、呈发作性，症状可经治疗或自行缓解 4、除外其他疾病所致喘息、胸闷、或咳嗽5、注意症状不典型哮喘的诊断(如无明显喘息和体征) ：至少应有下列三项中的一项阳性（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；（3）
10、呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率20符合14条或4、5条者，可诊断,Bronchial Asthma,诊 断 Diagnosis,咳嗽变异性哮喘,咳嗽二个月以上，多呈发作性，以夜间或凌晨多见胸部无异常体征，放射检查无异常支气管激发试验呈阳性或昼夜呼气峰流速值波动率20%平喘治疗（如强的松）二周，咳嗽症状显著缓解,Bronchial Asthma,附. 峰流速值变异率,PEF日变异率（日内最高PEF日内最低PEF）1/2（日内最高PEF日内最低PEF）100%PEF日变异率20%对哮喘诊断有意义。,分期1、急性发作期：指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气
11、流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。 2、非急性发作期（慢性持续期）：虽然没有急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和 (或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等)，肺通气功能下降。,哮喘急性发作时病情严重程度的分级,目前认为长期评估哮喘的控制水平是更为可靠和有用的严重性评估方法，对哮喘的评估和治疗的指导意义更大。（表2-7-2）临床特征：日间症状、活动受限、夜间症状/喘憋、对缓解药物/急救治疗的需求、肺功能、急性发作哮喘控制水平分级：控制、部分控制、未控制,哮喘非急性发作期严重性评估,非急性发作期哮喘控制水平的分级, 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足
12、够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标,左心衰竭引起的喘息样呼吸困难（心源性哮喘）： 多有高血压、冠心病、风心病等病史 阵咳、粉红色泡沫痰 广泛湿罗音 + 干鸣音 左心界扩大、心尖部奔马律 X线：心脏增大，肺淤血 忌用肾上腺素和吗啡,Bronchial Asthma,鉴别诊断,中老年发病，多有吸烟史有慢性咳嗽病史喘息长年存在，有加重期有肺气肿体征、可闻及湿罗音,Bronchial Asthma,鉴别诊断,慢性阻塞性肺疾病,肺 癌,多为局部喘鸣，吸气性呼吸困难，进行性加重血痰，可查出瘤细胞可进一步影象学及纤支镜检查
13、其他上气道阻塞：结核、复发性多软骨炎、异物吸入等。,变态反应性支气管肺曲菌病 哮喘 痰、外周血嗜酸性粒细胞增多皮肤曲霉抗原呈双向反应血清总IgE水平升高血清有抗曲菌抗原的沉淀抗体有肺浸润病史（暂时或固定）中心性支气管扩张痰中有曲霉排棕色痰栓,肺不张、气胸、纵隔气肿发作时并发慢支、肺气肿、支扩、间质性肺炎、肺纤维化、肺源性心脏病长期发作,Bronchial Asthma,并 发 症,治 疗,治疗目标1有效控制急性发作症状并维持最轻的症状， 甚至无任何症状2防止哮喘加重3尽可能使肺功能维持在接近正常水平4保持正常活动（包括运动）的能力5避免哮喘药物的不良反应6防止发生不可逆的气流受限7防止哮喘死亡
14、，降低哮喘死亡率,短效2受体激动剂(SABA)短效吸入型抗胆碱能药物(SAMA)短效茶碱全身用糖皮质激素,吸入型糖皮质激素(ICS)白三烯调节剂长效2受体激动剂(LABA)缓释茶碱色甘酸钠抗IgE抗体联合药物（如ICS/LABA）,哮喘的药物治疗,缓解症状药物Reliever,控制性药物Controller,抑制炎症细胞的迁移聚集抑制炎症细胞的活化和炎症介子的释放抑制转录因子的活化和细胞因子的生成减少微血管渗漏增强2 受体兴奋性,Bronchial Asthma,平喘药物,糖皮质激素,必可酮：丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)普米克：布地奈德（budeson
15、ide)辅舒酮：丙酸氟替卡松（fluticasone diproprionate),糖皮质激素,糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物 给药途径包括吸入、口服和静脉应用等 1.吸入给药：局部抗炎作用强 药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少 全身性不良反应较少 少数引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑、呼吸道不适，吸药后漱口,全身循环,全身副作用,全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 到肺部,胃肠吸收,吸入性糖皮质激素的安全性,经肝脏首过 代谢而失活,2.口服给药：吸入大剂量激素治疗无效的患者或需要短期加强的患者一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙 起始30-60mg/d，逐
16、渐减量至10mg/d，停用或改为吸入剂,3.静脉用药：重度或严重哮喘发作时，及早应用琥珀酸氢化可的松（100400mgd）或甲泼尼龙（80160mgd）无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（35天）内停药有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后逐步减量，改为口服和吸入给药,第一代：选择性差，心脏副作用大 肾上腺素、麻黄素、异丙肾上腺素第二代：选择性好、作用时间短（4-6h） 沙丁胺醇（舒喘灵）、特布他林（博利康尼）、非诺特罗（酚丙喘宁）第三代：长效（10-12h） 丙卡特罗（美喘清）、沙美特罗、班布特罗、福莫特罗（安通克）,Bronchial Asthma,2受体激动剂,平喘药物,和受体在心
17、脏和支气管上的分布,2受体激动剂,作用于2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内 cAMP含量增加，游离Ca2+减少，松弛平滑肌SABA是治疗哮喘急性发作症状的首选药物。用药方法可采用吸人，也可采用口服或静脉注射，首选吸人法。不良反应：心悸、骨骼肌震颤、低血钾等。缓释型及控释型制剂疗效维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。,长效吸入型2激动剂（LABA）,LABA具有较短效2激动剂更强的和更长的支气管舒张效应。LABA具有一定抗炎，增强粘液纤毛运输功能的作用。当中等剂量的ICS单独应用不能达到哮喘控制时， ICS联合LABA是最佳的治疗方法。 改善症状积分 减少夜间哮喘发作 改善肺功能 减
18、少速效2激动剂用量 减少急性发作次数,Lemanske RF,JAMA 2001;285(20):2594-603 Greening AP, Lancet 1994;344(8917):219-24,ICS和LABA互补的作用机制,症状/恶化,ICS,Adapted from Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,平滑肌 功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生/增大炎症介质释放,LABA,吸入装置,定量吸入装置( MDI )干粉吸入装置(
19、 DPI )雾化吸入装置压缩雾化吸入机超声雾化器,吸入疗法的优点,药物直接到达靶器官（患病部位）与气道接触面大（肺泡面积4070m2）起效快用药量少副作用小,MDI的用法,摇,呼,吸,屏气,白三烯拮抗剂：扎鲁司特；白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特作用不如吸入型糖皮质激素可减少激素的剂量，提高激素疗效副作用：胃肠道症状、皮疹、血管性水肿、 转氨酶生高，较轻微，停药可恢复,Bronchial Asthma,平喘药物,白三烯调节剂,白三烯的作用,收缩气道平滑肌促进炎症细胞聚集促进气道上皮、成纤维细胞增殖，而参与气道炎症和重建,白三烯调节剂,白三烯调节剂为哮喘控制药物，能够： 轻度支气管扩张作用和较强的抗炎
20、作用 减轻症状 改善肺功能 减少哮喘急性发作 适应症轻度哮喘的替代治疗药物中重度哮喘可能作为减少ICS剂量的附加治疗部分阿司匹林哮喘首选 Banes NC, Thorax 2000;55(6):478-83,抑制磷酸二脂酶，提高cAMP浓度拮抗腺苷受体刺激肾上腺分泌肾上腺素抑制肥大细胞释放炎性介质-抗炎作用增强纤毛清除功能,Bronchial Asthma,平喘药物,茶 碱 类,作 用舒张支气管平滑肌强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用 副 作 用胃肠道症状、心血管症状、抽搐、猝死亦可引起失眠、烦躁、呼吸增快,茶 碱 类,1、口服给药： 包括氨茶碱和控
21、（缓）释型茶碱 用于轻中度哮喘发作和维持治疗 剂量每日6l0mgkg2、静脉给药： 氨茶碱加入葡萄糖溶液中 缓慢静脉注射或静脉滴注 适用于重、危症哮喘 负荷剂量为46mgkg，维持剂量为0.60.8mg(kgh) 多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻,影响茶碱代谢的因素,降低清除率的因素：心肝肾功能不全、甲亢、乏氧、新生儿、高龄、肥胖、高脂饮食 合用：大环内脂类、喹诺酮类、西咪替丁、别嘌呤醇增加清除率的因素：低糖 、高蛋白饮食、吸烟 合用：巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、异烟肼、利福平和其他肝微粒体酶诱导剂,Bronchial Asthma,平喘药物,抗胆碱能药物,CNS,神经节,C 纤维
22、,A 纤维,气道刺激物,迷走神经,ACh,副交感神经节,ACh,ACh,粘膜下腺体,炎性细胞,Ach-乙酰胆碱,抗胆碱能制剂的结构,1960,1974,2002,常用抗胆碱能药物,异丙脱溴铵（Iprotropium bromide） 特点：对M1、M2、M3受体无选择性，不易被支气管粘膜吸收，舒张支气管作用为抑制腺体、增加心率作用的20倍，40ug相当于200ug沙丁胺醇，吸入后5分钟起效，3090分钟达峰值，维持46小时噻托溴胺（Tiotropium bromide） 特点：M3受体选择性拮抗剂，强于异丙托品3倍，作用维持1548小时（36小时）,阻断节后迷走神经通路，可阻断吸入刺激物引起的
23、反射性支气管收缩起效慢，长用不易产生耐药，老年人的疗效好夜间哮喘及多痰者尤为适用。与2受体兴奋剂联用可增强疗效，延长作用时间副作用：口苦、口干、痰粘不易咳出、尿潴留、瞳孔散大。,Bronchial Asthma,平喘药物,抗胆碱药,抗IgE治疗,奥马朱单抗（Omalizumab，Xolair）适应症：限于治疗血浆IgE水平增高且ICS未达到控制的重度变态反应性哮喘。 效果：能够改善哮喘的控制，减轻症状，减少缓解药物应用， 减少急性加重。局限性：治疗剂量尚未统一。安全性：罕见副作用。,Humbert M ,Allergy 2005;60(3):309-16,哮喘急性发作处理要点,根据严重程度进行
24、初始治疗根据治疗反应调整治疗方案充分使用足量的2-受体激动剂中重度急性发作早期使用全身糖皮质激素其他措施氧疗纠正酸碱失衡抗感染及时气管插管和机械通气,急性发作期治疗 目的尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症,急性发作期的治疗,经MDI吸入SABA 第1小时内每20分钟吸1-2喷，随后每3-4小时吸1-2喷。效果不佳时加口服缓释茶碱片或吸入抗胆碱药,Bronchial Asthma,轻 度,吸入SABA（常雾化）联合雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液必要时氨茶碱静脉注射 Aminophylin 0.25 + 10%GS40ml iv ( 20) 疗效欠佳
25、，口服糖皮质激素，吸氧,急性发作期的治疗,Bronchial Asthma,中 度,持续雾化吸入SABA +抗胆碱药+激素Aminophylin 0.25 + 10%GS40ml iv ( 20) 半小时后Aminophylin 0.5 + 5%GS500ml ivdrop口服白三烯拮抗剂糖皮质激素静脉滴注综合治疗：吸氧、水电解质、酸碱平衡、感染的治疗 病情恶化缺氧不能纠正，进行机械通气,急性发作期的治疗,Bronchial Asthma,重度至危重度,非急性发作期的治疗,根据哮喘的控制水平选择合适的治疗方案（表2-7-3）。未经治疗的持续性哮喘患者初始治疗从第2级治疗方案开始，初始评估处于严
26、重未控制，从第3级开始。治疗方法依据控制水平进行调整。哮喘控制维持至少3个月后，治疗方案可以降级，寻求最小控制量；未达到哮喘控制可升级。,降级 治疗级别 升级,免疫疗法,特异性：脱敏疗法（减敏疗法）。特异性变应原作定期反复皮下注射，剂量由低到高，以产生免疫耐受性，使患者脱敏。季节前免疫法非特异性：卡介苗、转移因子、疫苗，人工重组抗IgE单克隆抗体,Bronchial Asthma,变应原特异性免疫治疗（SIT）,可改善哮喘患者症状积分、减少药物使用、改善变应原特异性及非特异性的气道高反应性。 SIT应在严格的环境控制和药物治疗（ICS等）后，哮喘仍未控制时 才考虑应用。,哮喘的发作是可以控制的
27、避免诱发因素的方法哮喘的发病机理及本质发作的先兆及处理病情的自我监测峰流速仪简单的紧急自我处理了解平喘药物吸入剂的正确使用应就诊的情况制定防止复发、保持长期稳定的方案,Bronchial Asthma,哮喘的教育与管理,教 育,使用峰流速仪监测自己的病情,哮喘日记,要点,支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病可逆性气流受限和气道高反应性是哮喘的基本病理生理特征以糖皮质激素为主的抗炎治疗/控制性治疗是哮喘治疗的基石ICS+LABA联合模式是目前中重度哮喘最佳的治疗方案以控制水平为基础对哮喘治疗进行监测和调整吸入疗法是哮喘治疗的主要给药途径,1.试述支气管哮喘的临床特征2.如何鉴别支气管哮喘与心源性哮喘3.试述支气管哮喘急性发作期的治疗4.试述支气管哮喘非急性发作期的治疗,复习思考题,
