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1、,Primary Immunodeficiency Diseases,PID,儿科学,PEDIATRICS,原发性免疫缺陷病,定义: 由于免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞)或免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）缺陷而致免疫功能缺陷的一组临床综合征。基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)环境因素相关（感染、营养、某些疾病）: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ）获得性免疫缺陷综合征（Acquiredimmun
2、odeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病(ID),原发性免疫缺陷病概述,PID发病率 已发现有100种 总发病率估计为1:10000 我国累计病例：36万例,3,原发性免疫缺陷病概述,定义由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。,4,原发性免疫缺陷病病因,PID病因不明，可能是多因素所致：遗传因素宫内因素风疹病毒低Ig血症伴高IgMCMV严重联合免疫缺陷(SCID),5,原发性免疫缺陷病分类,按免疫功能缺陷分类特异性免疫功能缺陷抗体缺陷病：细胞免疫缺陷抗体
3、和细胞免疫联合缺陷伴有其他特征的免疫缺陷病非特异性免疫功能缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷,6,原发性免疫缺陷病分类,7,原发性免疫缺陷病分类,免疫系统发育异常和免疫缺陷病-髓样细胞系和淋巴样细胞系是免疫系统两大重要的细胞系，免疫缺陷大多由它们缺陷引起。淋巴样细胞受损会导致T细胞、B细胞或联合免疫缺陷，髓样细胞受损会致巨噬细胞功能障碍。,网状组织发育不全,重症联合免疫缺陷Wiskott-Aldrlch综合征WAS,DiGeorge综合征,CD3r链缺乏IL-2R缺 乏,X性联高IgM血症选择性高IgM血症,X性联无丙种球蛋白血症,白细胞粘附缺陷慢性肉芽肿病Chediak-Higashi综合征髓过氧化酶
4、缺陷,几种常见的原发性免疫缺陷病,联合免疫缺陷病,源自骨髓干细胞的T、B细胞均明显缺陷， 包括常染色体隐性遗传和X连锁隐性。临床表现:婴儿致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为著。包括：严重联合免疫缺陷病、高IgM综合征,联合免疫缺陷病,1.严重联合免疫缺陷病（SCID）: 1）T细胞缺陷，B细胞正常：以X连锁遗传常见。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数于婴儿期死亡。 2）T细胞和B细胞均缺如：均为常染色体隐性遗传，婴儿期发病。2.高IgM综合征：70%为X连锁遗传，病因为T细胞CD40配体基因突变，其余为染色体隐性遗传。外周血IgM+IgD+B细胞正常或增多
5、，IgG+IgA+ B细胞均缺如。血液中IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。,抗体缺陷为主的免疫缺陷病,抗体缺陷可能是B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。特征：以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常。主要临床表现:化脓性感染、对某些病毒，如脊髓灰质炎病毒易感性增加。 包括：X连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgG类缺陷、IgA缺陷、婴儿暂时性低IgG血症等。,抗体缺陷病,X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，X-linked agammaglobulinaemia Bruton 病） 最早发现的
6、PID见于男孩 ，B细胞浆内的酪氨酸激酶基因）以抗体缺陷为主的免疫缺陷 前B细胞不能发育为成熟B细胞，IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞极少或缺如，感染症状轻重不一，易发生化脓性感染和肠道病毒感染。,15,几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症自限性疾病（24岁），男女都可发病，机制不明，因不能产生IgG，故血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回升。临床表现：易发生细菌性皮肤、呼吸道、脑膜感染实验室检查 产生Ig的功能延迟 血清Ig总量4g/L，IgG2.5g/L 低水平的血型物质抗体和抗毒素 可找到浆细胞,16,选择性IgA缺乏症（抗体缺陷） 发病率：
7、我国0.24、常显/常隐遗传、男女都可发生，B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA临床表现：可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍，输全血、血液制品、IVIG出现过敏，50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好实验室检查：IgA （0.05g/L)和/或SIgA ,几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病,选择性IgG亚类缺陷：血清1-2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类缺陷。我国IgG亚类缺陷以IgG3为主，可无症状或反复荚膜细菌感染。多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。,几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病,常见变异型免疫缺陷（common variab
8、le immunodeficiency，CVID）:一组病因不明，遗传方式不定，表现为免疫球蛋白缺如的综合征。临床表现为年长儿或青年人的反复呼吸道、胃肠道感染，甚至脑膜炎。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键。,几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病,几种常见的免疫缺陷病T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病,新近发现，分子遗传学、病因尚不清楚，包括CD4、CD7、IL-5、IL-2及T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。,几种常见的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病,除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现湿疹伴血小板减少
9、免疫缺陷病、共济失调毛细血管扩张症、胸腺发育不全。,几种常见的免疫缺陷病,湿疹血小板减少伴免疫缺陷（wiskotta-aldrich syndrome WAS）X-连锁隐性遗传（Xq11.22)发病率：1/10万1/20万临床表现出血倾向、湿疹、感染常伴自身免疫性疾病和肿瘤发病于婴幼儿期实验室检查IgM ,同族血凝素,IgA和IgE升高,IgG正常缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小,22,几种常见的免疫缺陷病,胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，持续基因缺失引起心脏畸形、面部发育异常、腭裂和低钙血症。临床表现 低毒力、机会性病原体感染 低钙血症：顽固性低钙抽搐 易发生GVHR
10、（移植物抗宿主反应） 多发畸形实验室检查 胸腺发育不全 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常,23,胸腺发育不全特殊面容,面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全,几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞数量和功能缺陷,易患反复迁延的化脓性疾病严重先天性中性粒细胞减少症(SCN)严重肉芽肿病（CGD）,周期性中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞呈周期性缺如或降低，一个周期大约有3周左右。外周血中性粒细胞极度下降时可致感染。,几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞数量和功能缺陷,leukocyte adhesion defects，LAD:常染色体隐性遗传，患儿矮身材和智力发育迟缓，易发生皮肤感染，牙周炎，小肠或肛周
11、瘘、新生儿脐炎、脐带延迟脱落、脓毒血症、外周血白细胞增高可达30109/L。,几种常见的免疫缺陷病白细胞黏附分子缺陷,chronic granulomatous，CGD为X连锁遗传或常染色体隐性遗传，导致吞噬细胞NADPH氧化酶成分基因突变，不能产生超氧根，单态氧和H2O2,其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，见于淋巴结、肝、肺和肠道。,几种常见的免疫缺陷病慢性肉芽肿病,几种常见的免疫缺陷病补体缺陷,除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X连锁遗传外，其他补体成分缺陷为常染色体隐性遗传。临床表现：反复感染奈瑟菌感染、SLE、其他化脓性感染；C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎
12、C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。,原发性免疫缺陷病的临床表现,共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤,30,原发性免疫缺陷病的临床表现,反复感染 反复、严重、持久 部位：呼吸道最常见，其次为胃肠道、皮肤、全身。 病原体抗体缺陷化脓性感染T细胞缺陷病毒、霉菌和原虫补体成分缺陷奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 感染过程：反复、迁延、杀菌剂,31,原发性免疫缺陷病的临床表现,自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、SLE、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、关节炎等,32,肿瘤淋巴系统肿瘤，B细胞淋巴瘤最常见。,原发性免疫缺陷病的临床表现,原发性免疫缺陷病的诊断,诊断步骤 -
13、 是否存在免疫缺陷 - 原发(PID)或继发(SID) - 缺陷的类型和程度病史及体检实验室检查,34,病史感染史发病年龄过去史：疫苗病,严重的麻疹、水痘病程提示细胞免疫缺陷。脐带脱落延迟-LAD1(白细胞粘附分子缺陷CD18)GVHR其他临床特征家族史：家谱调查,体检和X线 发育、营养状况皮肤：色泽、疤痕、湿疹、毛细血管扩张淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺、咽部腺样体,原发性免疫缺陷病-诊断,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查：确诊需要相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷病的性质。可分为初筛试验、进一步检查、特殊或研究性实验3个层次进行，初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤为重要
14、,36,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查*B细胞检测血清Ig量测定：最常用的试验，正常：年长儿、成人总Ig大于6g/L，如4g/L,或IgG 2g/L，提示抗体缺陷，总Ig为4-6g/L，或IgG2-4g/L,为可疑抗体缺陷。IgG亚类测定。抗体检测:天然抗体、预防接种后抗体测定。B细胞检测：B细胞计数，CD19、CD20阳性细胞是B细胞。其他特殊检查：直肠粘膜活检、淋巴结活检、骨髓涂片等检测B细胞。,37,T细胞检测外周血淋巴细胞计数：80%为T细胞，低于1.5X109/L提示T细胞缺陷。皮肤迟发超敏反应：代表TH1细胞功能、应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测：CD3、CD4
15、、CD8阳性细胞是T细胞。CD4+/CD8+=1.7+-0.4。T细胞功能检测1.淋巴细胞转化试验2.细胞因子水平测定3.Th/Ts功能，是免疫调节的枢纽：用协同培养的方法测定。Th功能增强，可以引起自身免疫性疾病，如SLE；TS功能增强可以导致抗体少，免疫抑制,原发性免疫缺陷病的诊断,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查*吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数*1.0X109/L四唑氮蓝还原试验(NBT)：正常人刺激后超过90%，CGD低于1% *补体检测总补体溶血力 CH50：50-100U/ml。血清C3、C4含量测定*,39,40,1.一般治疗,原发性免疫缺陷病-治疗,预防和治疗感染保护性隔离
16、预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,2.替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症高效价免疫血清球蛋白(SIG)：用于严重感染及预防血浆:输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶替代治疗:腺苷脱氨酶缺陷者,原发性免疫缺陷病的治疗,免疫重建 胸腺组织移植 胚胎胸腺 胸腺上皮细胞 造血干细胞移植(HSCT)骨髓干细胞移植脐血干细胞移植外周血干细胞移植胎肝 基因治疗（ADA）,43,预 防,做好遗传咨询，检出致病基因携带者， 并给予遗传学指导对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿者， 再次怀孕，应做产前检查,44,继发性免疫缺陷病,SID是最常见的免疫缺陷病引起SID的常见原因 - 感染性疾病 - 恶性肿瘤 - 风湿性疾病 - 营养不良 - 激素或免疫抑制剂,45,提 纲,免疫基础理论复习小儿免疫系统发育和特点*原发性免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病病因原发性免疫缺陷病分类*共同临床表现*介绍几种常见的免疫缺陷病*原发性免疫缺陷病的实验室筛查*和诊断治疗及预防,46,
