单基因病医学知识培训培训课件.ppt

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1、单基因病医学知识培训,单基因病医学知识培训,本章重点,1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等基本概念。2.掌握系谱常用符号及系谱分析3.掌握单基因疾病的各种遗传方式及其特点。4.掌握影响单基因遗传病分析的因素。5.了解单基因病发病风险的估计影响单基因病发病风险的因素。6.了解常见的几种单基因遗传疾病。,单基因病医学知识培训,2,本章重点1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等,OCA,单基因病医学知识培训,3,遗传病单基因病多基因病染色体病OCA 单基因病医学知识培训3,如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称

2、为单基因病。,单基因病：由致病主基因引起的遗传病。,单基因病,孟德尔遗传(Mendelian inheritance),单基因病医学知识培训,4,如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(,OMIM Statistics for March 7, 2011,单基因病医学知识培训,5,OMIM Statistics for March 7, 2,单基因遗传(monogenic inheritance)：是指某种性状或疾病受一对基因的控制，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔式遗传。,根据传递方式可分为：常染色体显性、常染色体隐性、X连锁、Y连锁和线粒体遗传等。,单基因病医学

3、知识培训,6,单基因遗传(monogenic inheritance)：是,基本概念,基因座(locus),等位基因(allele),基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote),显性(dominant) & 隐性(recessive),单基因病医学知识培训,7,基本概念基因座(locus)等位基因(allele) 基因型,等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。,显（隐）性基因：控制显（隐）性性状的基因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用。,等位基因,表型和基因型：可观察到的性状称

4、为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。纯（杂）合子：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa (Aa)。,显（隐）性性状：相对性状中能（不）在杂合子中表达出来的性状。,单基因病医学知识培训,8,等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。显（,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。系谱：是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者(proband)

5、：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第一节 系谱与系谱分析法,单基因病医学知识培训,9,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性,先证者 家族所有成员（性别、发病情况、亲缘关系、婚姻、生育等） 用特定的系谱符号绘系谱图 回顾性分析 确定有否遗传因素的作用及其可能方式 对其他成员作出发病预测,单基因病医学知识培训,10,先证者 家族所有成员（性别、发病情况,系谱中常用的符号,单基因病医学知识培训,11,系谱中常用的符号单基因病医学知识培训11,常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance，

6、AD) ：常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传。常染色体显性遗传的性状已达4458种,第二节 常染色体显性遗传病,单基因病医学知识培训,12,常染色体显性遗传(autosomal dominant in,1、完全显性(complete dominance)杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同显性完全表现，隐性基因被掩盖占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington 舞蹈病,AD的类型,单基因病医学知识培训,13,1、完全显性(complete dominance)AD的类,AD病杂合

7、子与正常人婚配生育图解,单基因病医学知识培训,14,AD病杂合子与正常人婚配生育图解单基因病医学知识培训14,短指症,单基因病医学知识培训,15,短指症单基因病医学知识培训15,假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。,单基因病医学知识培训,16,假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b,单基因病医学知识培训,17,单基因病医学知识培训17,常染色体完全显性遗传典型系谱,一例并指症系谱,杂合子并

8、指患者(Aa)表现出和显性纯合子并指患者(AA)完全相同的表型。,单基因病医学知识培训,18,常染色体完全显性遗传典型系谱一例并指症系谱杂合子并指患者(A,家族性多发性结肠息肉症,单基因病医学知识培训,19,家族性多发性结肠息肉症单基因病医学知识培训19,家族性多发性结肠息肉症的系谱,单基因病医学知识培训,20,51221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱单基,一些常染色体显性遗传病举例,单基因病医学知识培训,21,疾病中文名称疾病英文名称 OMIM染色体定位家族性高胆固醇血,常染色体完全显性遗传的特点,致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大

9、多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。 连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。,单基因病医学知识培训,22,常染色体完全显性遗传的特点 致病基因的遗传与性别无关，即男,AD的常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa) 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa),单基因病医学知识培训,23,AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型,2、不完全显性(incomplete dominance)杂

10、合子(Aa)的表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，也称半显性(semidominance) 。如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、对苯硫脲的尝味能力,单基因病医学知识培训,24,2、不完全显性(incomplete dominance)杂,纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000杂合尝味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：1/24000,人类对苯硫脲的尝味能力,单基因病医学知识培训,25,纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000人,PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合子尝

11、味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1/4、1/2和1/4。,单基因病医学知识培训,26,PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。单基因病医学,PTC尝味能力系谱,TT：尝味能力强 Tt：尝味能力较弱 tt：味盲者,单基因病医学知识培训,27,PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强 单基因病医学知识培训27,软骨发育不全 Achondroplasia,FGFR3基因突变,单基因病医学知识培训,28,软骨发育不全 Achondroplasi

12、aFGFR3基因突变,一个软骨发育不全症系谱图,单基因病医学知识培训,29,一个软骨发育不全症系谱图12213Aa aa,18世纪西班牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣,单基因病医学知识培训,30,18世纪西班牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣单基因病,3、不规则显性遗传（irregular dominant inheritance）,在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。 例：多指（趾）， Marfan综合征,单基因病医学知识培训,31,3、不规则显性遗传（irregular

13、dominant,外显率（penetrance）,是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。 完全外显: 在若干个具有致病基因的个体中，每 一个体的致病基因均得到表达，此时外 显率为100 不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因 得到表达,单基因病医学知识培训,32,外显率（penetrance） 是指一定基因型的个体在,一个多指（趾）症的系谱,I3 应患有多指而未表达出来,单基因病医学知识培训,33,一个多指（趾）症的系谱 I3 应患有多指而未表达出来单基因,表现度（expressivity）,是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。 例如：Marfan综合征 一种

14、少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。,单基因病医学知识培训,34,表现度（expressivity） 是指具一定基因型,Marfan syndrome,单基因病医学知识培训,35,Marfan syndrome单基因病医学知识培训35,不规则显性的原因,环境因素遗传背景 主基因-对表型有显著效应的基因，即控制单 基因性状形成的基因修饰基因-某些基因对某一遗传性状并无直接 影响，但它可以加强或减弱与该性状有 关的主基因的作用。,单基因病医学知识培训,36,不规则显性的原因环境因素单基因病医学知

15、识培训36,4、共显性(codominance) 杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性的区别，它们的作用都完全表现出来。 如人类ABO血型、MN血型、人类白细胞抗原（HLA）等。,单基因病医学知识培训,37,4、共显性(codominance)单基因病医学知识培训37,人类的ABO血型决定于第9号染色体上的一组复等位基因：IA、IB和i复等位基因：在群体中，一对特定的基因位点上的等位基因不是两个，而是3个或3个以上。但对每一个体来说，只能具有其中某两个。,单基因病医学知识培训,38,人类的ABO血型决定于第9号染色体上的一组复等位基因：IA、,双亲和子女之间血型遗传的关系,单基因病医学知识培训

16、,39,双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型AAA,MN血型,由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。 MM M型血 NN N型血 MN MN型血,单基因病医学知识培训,40,MN血型 由M和N这对等位基因所决定的，二者之间,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),5、延迟显性遗传（delayed dominant inheritance）,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,70

17、,80,单基因病医学知识培训,41,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待,一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱,单基因病医学知识培训,42,一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱单基因病医学知识,6、从性显性遗传(sex-influenced dominant inheritance),杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 血色素沉着症早秃 杂合子Bb ：男性表现斑秃 女性不表现女性纯合子BB 才表现）,单基因病医学知识培训,43,6、从性显性遗传(sex-influenced domina,第三节 常染色体隐性遗传病,常染色

18、体隐性遗传(autosomal recessive inheritance, AR) ：是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式。杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。目前已知的此类遗传性状有1730种。常见有：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、囊性纤维化等,单基因病医学知识培训,44,第三节 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传(autosoma,单基因病医学知识培训培训课件,单基因病医学知识培训,46,单基因病医学知识培训46,白化病发病机制,单基因病医学知识培训,47,白化病发病机制单基因病医学

19、知识培训47,白化病婚配图解,Aa AaA a A a AA Aa Aa aa正常人 正常人 正常人 患者,单基因病医学知识培训,48,白化病婚配图解 Aa,香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因,囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）：主要表现为外分泌腺的功能紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。病因：CF基因突变纯合子，白种人中常见。,单基因病医学知识培训,49,香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因 囊性纤维化（cyst,地贫纯合子：致死性出生缺陷,重型地贫 出生后1年内发病 多于未成年前因严重贫血

20、而夭折 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵病因： 基因纯合突变导致链减少，未能与链结合的链不稳定，易发生沉淀，形成4，导致红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。,单基因病医学知识培训,50,地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫单基因病医学知识培训50,一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动神经元退化，造成身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无力、肌萎缩常染色体隐性遗传病发病率为1/6,000-1/10,000,携带率为1/40-1/60患者多因呼吸系统感染而死亡,脊肌萎缩症Spinal Muscular Atrophy (SMA),单基因病医学知识培训,51,一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动

21、神经元退化，造成身,研 究 背 景,SMA的临床分型,Munsant: Workshop Report International SMA Collaboration, 1991,Type I,Type II,Type III,Type II,Type III,单基因病医学知识培训,52,研 究 背 景 SMA的临床分型类型发病年龄最佳运动功,一些常染色体隐性遗传病举例,单基因病医学知识培训,53,一些常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIM,AR系谱特点：1.致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等 携带者：带有致病基因而不发病的个体2.系谱中常见散发或隔

22、代遗传3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞中约1/4患病，其余正常者中约 2/3为携带者4.近亲婚配时，子女发病率较随机婚配明显增高,单基因病医学知识培训,54,AR系谱特点：单基因病医学知识培训54,AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型携带者(Aa）携带者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4携带者(Aa） 1/4患者(aa) 携带者(Aa）患者(aa) 1/2携带者(Aa） 1/2患者(aa)患者(aa) 患者(aa) 均为患者(aa),单基因病医学知识培训,55,AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型,AR遗传的典型系谱,单基因病医学

23、知识培训,56,AR遗传的典型系谱 单基因病医学知识培训56,常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）亲缘系数和近亲结婚选择偏倚的产生： AR携带者生育n个子女都正常的概率为（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（1/4）,单基因病医学知识培训,57,常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（Wein,Weinberg先证者法校正公式 a(r-1) c = - a(s-1) 这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。,单基因病医学知识培训,58,Weinberg先证者法校正公式单基因病医学知识培训58,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表 s 同胞总数 r 同胞患者数 a 先证者数 a(r-1) a(s-1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12,不校正：14/23=0.609 校正后： C=a(r-1)/a(s-1) =3/12=0.25,单基因病医学知识培训,59,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表不校正：14/23=,