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1、单抗抗肿瘤药物临床应用,单抗抗肿瘤药物临床应用,随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。 PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。,2,单抗抗肿瘤药物临床应用,随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，,PD-1/PDL1单抗作用机制,T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。,PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合,有了这些单抗，T细胞
2、即可识别肿瘤细胞,T细胞消灭肿瘤细胞,3,单抗抗肿瘤药物临床应用,PD-1/PDL1单抗作用机制T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表,FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗,百时美施贵宝PD-1抑制Opdivo Nivolumab）)作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。并且在日本、美国、欧洲均获得批文。,4,单抗抗肿瘤药物临床应用,FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗百时美施贵宝PD-1抑,默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者 。罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据，有望加快FDA批准。,5,单抗抗肿瘤
3、药物临床应用,默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治,PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。,6,单抗抗肿瘤药物临床应用,6单抗抗肿瘤药物临床应用,7,单抗抗肿瘤药物临床应用,7单抗抗肿瘤药物临床应用,方法,BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆抗体，可阻断活化的T细胞表面的程序性死亡PD-1受体。通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗
4、竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤（104例）、结直肠癌（19例）、非小细胞癌（122例）、前列腺癌（17例）或肾癌（34例）等患者，对其每2周注射0.1、0.3、 1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的BSM-936558（每3-6个病人用一个剂量，每8周评估一次疗效，（2008.10-2012.2）。病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全性评估、生存期等分析。,8,单抗抗肿瘤药物临床应用,方法BMS-9365
5、58是2012年6月百时美推出的一种PD,结果（1）安全性分析,在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等。296例患者中，15例（5%）患者由于副作用而中断治疗。9例（3%）发生治疗性相关肺炎，尽管采取了早期识别，积极治疗等措施，仍有3例患者因肺炎死亡，2例非小细胞肺癌，1例结肠癌。在这项研究中62例患者死亡，疾病进展是主要的死亡原因。,9,单抗抗肿瘤药物临床应用,结果（1）安全性分析在所有296例患者中，41例（14%）观,1
6、0,单抗抗肿瘤药物临床应用,10单抗抗肿瘤药物临床应用,结果（1）临床有效性分析,1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了黑色素瘤（104）、非小细胞肺癌（122）、肾癌（34）的客观有效率。但在结肠癌（19）和前列腺癌（17）中未观察到客观有效反应。2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)剂量中有26例有客观反应，客观反应率28%，其中3.0mg/Kg体重，客观有有效率达41%，疾病稳定24周以上占6%（6/94），24周生存率40%。,11,单抗抗肿瘤药物临床应用,结果（1）临床有效性分析1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活,12,单抗抗肿瘤药物临床应用,12单抗抗
7、肿瘤药物临床应用,3. 在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18%，鳞状细胞肿瘤应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%（6/94），24周生存率26%。4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应，客观反映率为27% ，其中1.0mg/Kg组为24%， 10mg/Kg组为31%。27%的患者疾病稳定期超过24周，24周生存率为56%。,13,单抗抗肿瘤药物临床应用,3. 在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18,14,单抗抗肿瘤药物临床应用,14单抗抗肿瘤药物临床应用,27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大
8、部分患者显示客观有效。,15,单抗抗肿瘤药物临床应用,27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，,B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。,C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。,16,单抗抗肿瘤药物临床应用,B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个,转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退,17,单抗抗肿瘤药物临床应用,转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后,药代动力学及药效分析,PD-1单抗的中位峰
9、值出现在注射后的1-4小时。PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的CD3+T细胞来评估，在65位接受一个疗程各个剂量PD-1单抗的PBMC中，中位的单抗占有率为64%-70%。,18,单抗抗肿瘤药物临床应用,药代动力学及药效分析PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-,不同剂量患者的PD-1受体占有率,19,单抗抗肿瘤药物临床应用,不同剂量患者的PD-1受体占有率19单抗抗肿瘤药物临床应用,单抗抗肿瘤药物临床应用培训课件,21,单抗抗肿瘤药物临床应用,21单抗抗肿瘤药物临床应用,22,单抗抗肿瘤药物临床应用,22单抗抗肿瘤药物临床应用,方法,病例筛选：B、期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一
10、次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准)安全性评估，及PDL1表达分析,23,单抗抗肿瘤药物临床应用,方法病例筛选：B、期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一次一线,临床基本特征，影响因素及之前的治疗,年龄、年龄范围、各个年龄段的人数两组均无差别人种、疾病所处的阶段、是
11、否转移、是否吸烟、地理区域（加拿大、欧洲、其他）最近接受的治疗（贝伐单抗、西妥昔单抗、依托扑沙、氟尿嘧啶、等）对最近接受治疗的反应效果（完全或部分反应）疾病现状（维持或疾病进展）、完成最近治疗的时间等各个因素间无显著差异。（表1）临床基本特征：中位年龄63岁，多数为男性，多数EGOG评分为期，所有病人都接受过前期治疗，34%接受过紫杉醇治疗。,24,单抗抗肿瘤药物临床应用,临床基本特征，影响因素及之前的治疗年龄、年龄范围、各个年龄段,25,单抗抗肿瘤药物临床应用,25单抗抗肿瘤药物临床应用,26,单抗抗肿瘤药物临床应用,26单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab组中位生存时间（9.2个月）
12、VS(6.0个月）和一年生存率（42%VS24%）均高于多西他宾组,27,单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab组中位生存时间（9.2个月）VS(6.0个,进展期肺鳞癌中nivolumab组（客观反应率20%）和多西他宾组（客观反应率9%）的临床效应对比,28,单抗抗肿瘤药物临床应用,进展期肺鳞癌中nivolumab组（客观反应率20%）和多西,Nivolumab组（持续反应率63%）和多西他宾组（持续反应率33%）临床反应特征和疾病进展对比,29,单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab组（持续反应率63%）和多西他宾组（持续反,Nivolumab组和多西他宾组中位无进展时间（3.5个
13、月VS2.8个月） ）和一年无进展生存率21%VS6%)对比,30,单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab组和多西他宾组中位无进展时间（3.5个月V,Nivolumab组和多西他宾组安全性对比,31,单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab组和多西他宾组安全性对比31单抗抗肿瘤药物,Nivolumab：58%有不良反应，其中7%有3-4级不良反应，没有5级以上不良反应。最常见的不良反应有：疲乏（16%）、食欲减退（11%）,无力（10%）。多西他宾组：86%有不良反应，其中55%有3-4级不良反应，2%有5级不良反应。最常见不良反应有：中性粒细胞减少症（33%）、疲乏（33%）、脱发22
14、%、恶心（23%）,32,单抗抗肿瘤药物临床应用,Nivolumab：58%有不良反应，其中7%有3-4级不良,小结,基于基因分型富集的免疫治疗时代的到来： 2015 年 5 月 30 日在免疫治疗专场口头报告的来自约翰霍普金斯医院的基于 MMR（基因错配修复）状态的晚期癌症抗 PD-1 （ Keytruda）免疫治疗的研究，尽管只是一个 41 例的单臂、II 期研究，尽管它没有登上全体大会的讲台。 在 ASCO 大会进行口头报告的同一天，全球最顶尖的医学杂志新英格兰医学杂志（NEJM）就在线同步发表了这个研究的全文。 在 NEJM 的历史上，这是很罕见的，NEJM 的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。,33,单抗抗肿瘤药物临床应用,小结基于基因分型富集的免疫治疗时代的到来：33单抗抗肿瘤药物,THANK YOU!,34,单抗抗肿瘤药物临床应用,34单抗抗肿瘤药物临床应用,
