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1、地特胰岛素关键信息解读,Whittingham ,et al. Biochemistry .1997;36:282631.,地特胰岛素将脂肪酸与胰岛素分子结合，分子结构独特,地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29连接了14碳脂肪酸侧链,14碳脂肪酸侧链,14碳脂肪酸侧链,地特胰岛素 长效作用机制：与白蛋白可逆结合,双六聚体或六聚体与皮下组织中白蛋白可逆的结合延缓单体吸收单体与血液中白蛋白可逆的结合进一步延长作用时间,Whittingham et al. Biochemistry 1997; 36: 282631,地特胰岛素的脂肪酸侧链使其可以与白蛋白可逆的结合,地特胰岛素一天一次，显著降低空
2、腹血糖体重增加少,内容提要,TITRATE: 试验设计,地特胰岛素起始剂量0.1-0.2 u/kg 或 10u，每天一次晚上或睡前注射患者继续原有口服降糖药治疗,N244,-2w,16 w,12 w,8 w,4 w,0 w,20 w,自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L,自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L,地特胰岛素一天一次注射,主要入选标准:2型糖尿病病程3个月7%HbA1c9%BMI 45 kg/m2年龄18 years未使用过胰岛素,之前使用口服药治疗,筛选期,多中心、随机、开放、平行对照、治疗达标研究,Blonde L et al. Diab Obes
3、 Metab 2009;11:623,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,TITRATE: HbA1c显著改善,* 两组20周时的变化 p = 0.019,64%的患者HbA1c达标（7%）,King 2009 地特胰岛素/甘精胰岛素头对头血糖控制研究试验设计,King A. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S401 (P-993),一天一次地特胰岛素 与甘精胰岛素:具有相似全天血糖谱,随机、交叉、对照试验n=29 T2DM, 8.4 4.6年 BMI 34.9 8.2 kg/m2CGMS评价全天血糖谱,AB K
4、ing 2010研究总结,达到相同血糖控制时，地特胰岛素和甘精胰岛素剂量相同无论是使用地特胰岛素还是甘精胰岛素，两者在进行治疗转换时：绝大部分患者不需要做剂量调整，如需调整，两者相似根据血糖控制需要，少数患者剂量调整幅度在5 U/天左右更少数患者剂量调整幅度在20 U/天左右时，应综合考量患者情况，调整治疗方案，与考虑是否与药物联用有关,A B King et al. J Diabetes Sci Technol. 2010 ;4(1):151-4.,地特胰岛素一天一次，显著降低空腹血糖体重增加少,内容提要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35
5、(6):1364-79.,有效降低血糖对体重的影响小低血糖风险小,糖尿病治疗药物选择应满足三个要素,美国糖尿病协会（ADA）/ 欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南（2012年）强调了以下三个要素对于糖尿病治疗药物选择至关重要,地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素*,6个月-3年后体重增加4.8-7.8 kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月,胰岛素,NPH,若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些,甘精胰岛素,3.3 kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似,地特胰岛素,短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势
6、随着BMI的增加而增加,Joanna Mitri ,et al. Expert Opin. Drug Saf. 2009, 8(5): 573-584.,*截止目前可收集到的上市产品相关临床数据,体重 (kg),95,90,85,80,75,70,Baseline values not provided2,* p0.01,PREDICTIVE,SOLVE,A1chieve,2型糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,1.Dornhorst et al. Int J Clin Pract 2008;62:65965; 2. Dornhorst et al. Diabetes Obes Metab 200
7、8;10:7581; 3. Sreenan et al. Int J Clin Pract 2008;62:197180; 4. Yenigun and Honka Int J Clin Pract 2009;63:42532; 5. Khunti et al. Diab Obes Metab 2012;14:112936; 6. Zilov et al. Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725。,* p0.05,* p0.001,* p0.0001,临床实践中多种方案应用地特胰岛素不引起明显的体重增加,地特胰岛素体重增加少的可能机制,1.Hennige
8、,et al. Diabetologia .2006;49:127482. 2. Banks , et al. Peptides. 2010;31:228488.3.Begg ,et al. Diabetes .2015;64:245766. 4. van Golen, et al. PLoS One. 2014 Apr 16;9(4):e94483.,血脑屏障,小鼠下腔静脉注射胰岛素,地特胰岛素,与人胰岛素相比，大脑提取物中地特胰岛素浓度更高,小鼠和大鼠外周注射胰岛素,与NPH相比，地特胰岛素在中枢中达峰时间更短，峰值更高，作用时间更长与甘精胰岛素相比，地特胰岛素中枢浓度也持续较高,大脑/脑
9、脊液*,相对于其他胰岛素，地特胰岛素更多通过血脑屏障,T1DM患者皮下注射胰岛素,与NPH相比，脑脊液中地特胰岛素浓度更高,*一个研究提及地特胰岛素不能通过血脑屏障,与人胰岛素相比，地特胰岛素更快更强激活下丘脑胰岛素受体及其下游底物,Hennige, et al. Diabetologia. 2006;49:127482.,人胰岛素,地特胰岛素,*p0.05,IR：insulin receptor，胰岛素受体；Irs2： insulin receptor substrate 2，胰岛素受体底物2,下腔静脉注射可以达到同等外周效应的人胰岛素（1U/Kg）和地特胰岛素（2U/Kg），相应时间点提取
10、下丘脑，检测胰岛素受体及下游底物的磷酸化情况。,PY-IR,PY-Irs2,时间 (min),时间 (min),人胰岛素,地特胰岛素,在肝脏和肌肉等外周组织，地特胰岛素和人胰岛素两组胰岛素受体的磷酸化程度和时程上类似，但在下丘脑和大脑皮质胰岛素受体及其底物活化更快更强,*p0.005,酪氨酸磷酸化程度（%）,酪氨酸磷酸化程度（%）,Galanin相对表达量,NPY相对表达量,P0.01,P0.05,与甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著降低下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食，减少体重增加,SD大鼠被随机分配到正常对照组（NC），糖尿病对照组（DM，STZ造模），糖尿病地特组（DM+Det）和糖尿病甘
11、精组（DM+Gla），治疗4周后评价各组摄食、体重以及下丘脑NPY和Galanin的表达情况。,Zafar MI, et al. J Diabetes Res. 2014;2014:458104.,与甘精胰岛素相比，地特胰岛素摄食明显少，体重轻，下丘脑NPY和Galanin表达量少,NPY mRNA/-actin NPY蛋白/GAPDH,Galanin mRNA/-actin Galanin蛋白/GAPDH,P0.01,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,地特胰岛素增强食欲调节相关区域大脑血流量，减少体重增加,*平均 CBF SD (molcm-3min-1)；#平均
12、CMRglu SD (molcm-3min-1),校正HbA1c、血糖和胰岛素水平后，食欲相关区域的脑血流量（CBF）差异仍然存在,12周平均体重变化(kg),与NPH治疗组相比，地特胰岛素治疗组显著相对降低患者体重,van Golen LW, et al. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4050-6.,在与食欲调节和饱腹感相关的大脑区域，使用IDet患者的CBF显著高于使用NPH患者,地特胰岛素治疗组,NPH治疗组,-3,-2,-1,0,1,2,3,内源性及外源性胰岛素在肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度的差异,肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度, 葡萄糖生成,Andre
13、ani et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:S15,外周组织过度胰岛素化,葡萄糖摄取及脂肪生成增加,体重增加,地特胰岛素相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度,Herring et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:18,外周组织细胞,肝脏细胞,地特胰岛素,小分子,血管腔,内皮细胞,组织,在外周组织，相对于小分子，像地特胰岛素这类的大分子更难通过内皮细胞，到达靶组织发挥作用。,在肝脏，肝血窦通透性较高，使地特胰岛素这类的大分子相对容易到达靶组织，这在一定程度上恢复了胰岛素的生理分布,与NPH相比，地特胰岛素肝脏选
14、择性更高,Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206,NPH（0.3 IU/kg）,时间（分）,外周作用 (Rd G),肝脏作用 (Ra G),治疗间差异:p0.01,GIR mg/kg/min,3.5,2.5,1.5,0.5,0,-0.5,90,30,150,209,270,330,389,450,510,570,630,690,750,840,Swinnen SG, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD006383.,倾向地特胰岛素 倾向甘精胰岛素,p0.00001,IV期，随机试验的平均差 (95
15、% Cl),权重,IV期，随机试验的平均差(95% Cl),甘精胰岛素N,地特胰岛素N,COCHRANE 荟萃分析：与甘精胰岛素相比，地特胰岛素引起的体重增加更少,该荟萃分析对2011年1月前的临床研究进行检索，共纳入4个临床研究，研究时间持续24至52周，共2250人随机接受地特胰岛素发生或甘精胰岛素。,地特胰岛素一天一次有效降低空腹血糖，安全达标。糖尿病治疗中，血糖控制和控制体重同样重要。地特胰岛素可以减少体重增加，其可能机制为：能量摄入机制：减少能量摄入，减少体重增加中枢机制：可以更多通过血脑屏障，作用于下丘脑等摄食相关区域，通过胰岛素受体增强下游通路活化，影响NPY等基因表达，减少食物摄入，减少体重增加肝脏机制：相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度，在外周组织促合成作用相对减弱,总 结,
