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1、复发性流产的诊治 实用妇产科杂志-2016复发性流产的专题讨论 中华妇产科杂志-2016复发性流产诊治的专家共识 妇产科学第8版 王小娜,定义：复发性流产（ recurrent spontaneous abortion,RSA ）指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。 美国生殖医学学会RSA的标准是连续2次或2 次以上妊娠失败，大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估。,RSA的流行病学： 自然流产多发生在妊娠8周以前，绝大部分发生在12周以内（约占80.7%），少数发生在12周以后（约19.3%）。1.自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。 第1次妊娠流产的危险性
2、11-13% 往有1次自然流产史，第2次妊娠流产的危险性 13-24% 往有2次自然流产史，第3次妊娠流产的危险性 30% 往有3次自然流产史，第4次妊娠流产的危险性 40% 2.自然流产的危险性随女性的年龄增加而增加！,1.生殖道异常 2.生殖道感染 3.内分泌因素 4.染色体异常 5. 免疫因素 6.血栓性疾病因素 7.其他不明原因,复发性流产的病因,复发性流产的病因,一.生殖道异常子宫发育异常-纵隔子宫最常见，手术矫正宫颈机能不全-14-18周宫颈内口环扎术， RSA患者建议13-14周预防性宫颈内口环扎术 （非孕时，妇科检查宫颈内口松弛，8号棒顺利通过。妊娠期无明显腹痛而宫口开大2cm
3、，宫颈管缩短并软化，B超测宫颈内口宽度大于15mm）子宫内膜息肉粘膜下子宫肌瘤,复发性流产的病因,二.生殖道感染 细菌性阴道病 巨细胞病毒感染 支原体、衣原体感染 生殖道李斯特菌感染,复发性流产的病因,三.内分泌因素黄体功能不全-孕期黄体支持治疗，黄体酮、绒促高泌乳素血症（HPRL）-溴隐亭甲状腺疾病：甲减、甲亢 甲亢-丙硫氧嘧啶 PTU 妊娠期TSH指标：早孕0.1-2.5，中孕0.2-3.0，晚孕0.3-3.0 甲减：左甲状腺素片-优甲乐 亚临床甲减（仅有TSH升高，T4正常）：TPO-Ab糖尿病 多囊卵巢综合症（PCOS）,复发性流产的病因,四.染色体异常夫妇染色体异常：有2-5%的RS
4、A夫妇中至少有一方存在染色体结构异常，包括染色体异位、嵌合体、缺失或倒位等。以染色体平衡异位和罗氏异位最常见。受孕前进行遗传学诊断，建议接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。胚胎染色体异常：是RSA最常见的原因。偶发性早期流产约有半数以上存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性随之减低。,复发性流产的病因,五.免疫相关因素：占RSA的50-60%自身免疫型RSA：（1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等（2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产）： （1）固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升
5、高 （2）获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常,复发性流产的病因-五.免疫相关因素：,抗磷脂综合症（APS）：是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体为主要特征，包括抗心磷脂抗体ACA、狼疮抗凝物LA、抗2-糖蛋白抗体。 临床表现：主要是静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等。使患者处于“血栓前状态”。 诊断标准： 1.临床标准（1）血栓栓塞（2）不良妊娠 2.实验室标准： 间隔12周，连续2次测定ACA或LA或抗2-糖蛋白抗体（+）。 诊断APS必须符合至少1项临床标准和1项实验室标准。,抗磷脂综合征（APS）,致复发性流产机制,胎盘血栓形成抗磷脂抗体损伤滋养细胞导致
6、胎盘形成缺陷激活补体反应补体激活后炎症反应,阿司匹林低分子肝素免疫球蛋白？,复发性流产的病因-六.血栓前状态：,先天性和获得性2种类型 先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的基因突变造成。如凝血V因子基因突变、蛋白S缺失等。晚期自然流产与此密切相关。 获得性血栓前状态：主要包括抗磷脂综合症APS，获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。 机制：妊娠期的高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至胎盘梗死，使胎盘组织的血流供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的自然流产,复发性流产的病因-六.血栓前状态：,高同型半胱氨酸血症：同型半胱氨酸升高常常引起妊娠并发
7、症，如流产、先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为同型半胱氨酸对血管及凝血机制的损害。治疗： 补充维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低血浆中同型半胱氨酸水平。,复发性流产的诊断,一、病史采集1 流产史，次数、流产月份，特点2 月经史3 感染史：生殖道感染、全身性感染性疾病4 个人史：生活环境、吸烟、酗酒、饮食、工作环境5 与甲功、高泌乳素血症、糖代谢、高雄相关病史6 与抗磷脂综合症（APS）相关疾病史7 其他自身免疫性疾病病史8 家族史9 既往的诊断和治疗史,复发性流产的诊断,二、查体1 一般情况检查：有无肥胖、多毛、痤疮、甲状腺有无肿大结节、乳房有无泌乳2 妇科检查：生殖
8、道畸形、阴道炎、盆腔炎、子宫肌瘤、宫颈管松弛等,复发性流产的诊断,三、辅助检查-明确RSA原因，指导治疗方案1.妇科彩超、子宫输卵管造影2.阴道分泌物检查、支原体衣原体检测、TORCH3.血常规、血型、凝血常规、甲功五项、激素六项、血糖、精液常规4.夫妇染色体检查、流产物核型染色体分析5.免疫相关检查：封闭抗体、抗心磷脂抗体ACA、狼疮抗凝物LA、抗2-糖蛋白抗体、抗核抗体谱、淋巴细胞检查6.血栓前状态相关检查：同型半胱氨酸测定、凝血V因子、蛋白C、蛋白S、D-二聚体、血小板聚集、血栓弹力图,复发性流产的病因治疗：,1.生殖道异常的治疗 2.生殖道感染的治疗 3.内分泌因素的治疗 4.染色体异
9、常 5. 免疫因素的 治疗 6.血栓性疾病因素的治疗,复发性流产的病因：,五.免疫相关因素：占RSA的50-60%自身免疫型RSA：（1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等（2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产）： （1）固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升高 （2）获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常需要根据患者的免疫因素的类型进行有针对性的治疗。,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,同种免疫型RSA：封闭抗体阴性、NK细胞数量及活性升高。1：淋巴细胞免疫治疗LIT：输血科治疗，用丈夫的淋巴细胞作为免疫原，皮
10、内注射到女性上臂，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护，并生长发育！2：静脉注射丙种球蛋白IVIG：确定宫内妊娠后，首次大剂量应用25-30g，以后每2-3周20g。至妊娠22-24周。,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,自身免疫型RSA-抗磷脂综合症APS的治疗治疗药物：1.阿司匹林：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性，抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。2.低分子肝素：抑制炎症反应，抑制抗磷脂/抗2-糖蛋白复合体结合，恢复受损滋养层。3.羟氯喹：抑制血小板聚集，减少抗磷脂抗体与胚胎滋养层的结合，保护滋养细胞功能。（孕妇禁用）4.
11、强的松：抑制抗心磷脂抗体活性促进滋养细胞活化。5.免疫球蛋白：非特异性免疫抑制剂,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,抗磷脂综合症治疗-专家共识治疗方案：个体化- -主要是抗凝治疗1.单用小剂量阿司匹林LDA-50-75mg qd（35周停药）-单次流产、发生在妊娠10周以前者、APL+2.小剂量阿司匹林联合低分子肝素（LDA+LWMH） （确定RSA的患者或1次以上妊娠10周后流产者） LWMH：确定妊娠后给予5000u低分子肝素ih ， 每日1-2次，直至分娩前24小时3.LDA+LWMH+强的松（用于以上治疗失败时）4.LDA+IVIG（静脉注射人血丙种球蛋白）,抗磷脂综合症（APS）,抗心
12、磷脂抗体,抗2-GP1抗体,狼疮抗凝物,复发性流产,免疫球蛋白,阿司匹林低分子肝素,糖皮质激素,羟氯喹,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,抗核抗体ANA（+）：对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗，加用泼尼松1020mg/d。另外目前有应用免疫抑制剂环孢素A治疗难治性复发性流产。未发现因药物导致的胎儿畸形以及新生儿的不良影响。,复发性流产的病因治疗-血栓前状态治疗,1.抗凝治疗-LDA和（或）LWMH低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天12次。用药时间一般在检测血-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h停止使用。2.获得性高同型半胱氨酸血症：补充叶酸和维生素B12、B6.,复发性流产的诊治-总结,复发性流产的病因可以是单一因素，也可能是多因素。RSA的诊断是排除性诊断，按照RSA的病因学进行全面检查，根据检查结果做出诊断评估，然后选择恰当的治疗方案。多病因RSA时需要联合多种治疗方案！,THANK YOU,
