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1、Case,40岁女性，94年1月出现左侧偏瘫，头颅MRI显示右大脑角T2高信号94年9月出现急性尿潴留，无下肢神经功能缺损95年1月MRI示双侧大脑角T2高信号灶96年1月MRI示右颞叶后部白质高信号灶96年5月急性尿潴留及T5水平以下感觉减退,每次发病对大剂量甲强龙敏感，残留轻度左侧偏瘫,多发性硬化(Multiple sclerosis,MS),定 义,一类以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。病灶部位和时间上的多发性为其临床特点。,脱髓鞘疾病,髓鞘：包裹某些神经轴突的 蛋白质和脂质组成的 膜状结构。髓鞘的作用：绝缘、保护轴突，有利神经冲动的传导神经纤维：有髓和无髓脱髓鞘疾病：一大
2、类以髓鞘脱失为共同病理特征，但病因不同、临床表现各异的疾病的统称。,脱髓鞘疾病,周围神经系统脱髓鞘疾病：吉兰-巴雷综合征中枢神经系统脱髓鞘疾病： 多发性硬化MS 视神经脊髓炎ADEM 弥漫性硬化 脑桥中央髓鞘溶解症CPM髓鞘发育异常：脑白质营养不良,多发性硬化,多20-40岁起病（2/3），50岁（5%），60岁（1%）女性稍多，M： F=1：23病程反复发作与缓解,10-20%起病后进行性加重最常侵犯脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干传导束及小脑白质,流行病学,地理纬度相关 异常高发：(300/10万)奥尼克岛、苏格兰北部 高发：( 40/10万)美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯
3、马尼亚岛、南新西兰 中等发病：( 5-15/10万)欧洲南部、美国南部、澳大利亚北部、中东 低发病：( 5/10万)亚洲、非洲；热带 1/10万,病因,病毒感染自身免疫遗传因素环境因素,病毒感染,血清或脑脊液中陆续检测出高滴定度病毒抗体：麻疹、HTLV-、流感C、单纯疱疹、犬瘟、风疹、EB、HHV-6、VZV接种疫苗、感冒、外伤、手术、虫咬等均可促使其发病或复发MS病毒学动物模型：感染Theiler病毒大鼠然而，尚未从MS组织中分离出病毒,免疫,急性期血管周围淋巴细胞浸润：T细胞和B细胞用髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫动物制成的实验性变态反应性脑脊髓炎（E
4、AE）与MS病理相似MS周围血中Th ，Ts ， Th/ TsMS脑脊液中IgG ，出现寡克隆带，检出多种神经髓鞘蛋白：MBP、PLP、MAG、MOG,遗传因素,单卵双生的共同发病率(25.9%-31%)比双卵双生(2.3%-5%)高5-10倍与第6对染色体的主要组织相容性抗原HLA-DR有关，表达最强的是HLA- DR2某些民族根本就不患MS爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人、吉普赛人,15岁以后从MS高发病区移民至低发病区的人群发病率仍高，如15岁以前移居则发病率可降低,环境,病理,神经纤维髓鞘破坏轴索、神经细胞和支持结构等成分相对保留相应区域血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润特征性的
5、病损分布，表现为白质或静脉周围多发、散在的小灶病损，或一较大的病灶由一个或多个中心构成（以脑室周围为著）相对缺乏Wallerian、或继发性的纤维束变性（表明病灶区轴索相对保留完整）,急性期,斑块常为灰红色，质地较软，充血水肿，炎性脱髓鞘改变镜下表现为皮质下脱髓鞘病灶，其血管周围可有淋巴细胞及浆细胞浸润，少见中性多形核白细胞，髓鞘崩解，轴索相对保存。少突胶质细胞均已被吞噬破坏，无星形胶质细胞增生反应。,慢性期,髓鞘不同程度脱失，轴索增粗或肿胀，不过轴索改变往往较髓鞘为轻，且常可恢复。星形胶质细胞大量增生，小胶质大量增生并吞噬髓鞘的破坏产物,晚期,斑块常为半透明呈灰色，质较正常为硬镜下小胶质细胞
6、及星形胶质细胞消失，剩下少数纤维型星形胶质细胞及许多胶质纤维而形成瘢痕组织神经细胞表现为尼氏体溶解或脂肪沉积,影斑(shadow plaque)：早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应,病灶外观染色较淡,边界不清楚。硬化斑：病变晚期可有轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑,临床病程,复发-缓解型治疗效果最佳，而原发进展型最差,缓解复发型（Remitting-Relapsing，RR） 80有缓解复发病史，每次复发持续24小时以上，然后症状缓解，缓解可完全或不完全，复发期之间为一稳定的病程。约50最终转为继发进展型 。,继发进展型（Secondary- Progressive，S
7、P）R-R型患者出现神经系统损害进行性加重而不再缓解，伴或不伴有急性复发。RRMS患者50%在10年内进展为SPMS，25年为90%。,原发进展型（Primary- Progressive，PP） 1020发病后神经系统症状即呈进行性恶化，无急性发作，无缓解，对治疗的反应较差，发病年龄偏大（3050岁）。,进展-复发型（Progressive- Relapsing，PR）5%最少见，发病后病情逐渐进展，并间有缓解复发，预后差。,良性MS（20%）预后良好，病程40-50年之久年轻 起病多恶性MS（5%-10%）预后差早期进入进行性恶化的病程，可导致严重的病残,临床表现,亚急性起病多见，少数急性
8、和隐匿起病空间多发和时间多发少数单相病程：进展型和急性MS多种多样，每种神经病学症状都可出现体征多于症状,临床表现,1.运动（45%）：不对称性痉挛性轻截瘫最常见，四肢瘫、偏瘫 2.感觉（35%）：浅感觉、深感觉、Lhermitte征3. 眼部症状：视神经炎（40%）、眼肌麻痹、眼震4.小脑（25%）：共济失调，眼震、意向性震颤5.发作性症状（5-17%）：强直性抽搐、三叉神经痛（年轻、双侧、感觉障碍）6.精神症状：情感高涨、抑郁、认知减退7.自主神经：大小便障碍、性功能障碍、出汗,眼部症状：视力障碍视野缺损眼球震颤：水平性最多见眼肌麻痹：周围性、核性、核间性、核上性,急性型MS,我国较多见快
9、速进展：急性或亚急性起病，几周内相继多灶性损害症状，大脑、脑干、脊髓联合受累甚至木僵、昏迷或去大脑状态高恶性形式：症状进行性发展可在几周或几月内死亡，无缓解趋势,辅助检查,脑脊液视觉、听觉及体感诱发电位影像学：CT、MRI,脑脊液（CSF）,90患者脑脊液异常。单个核细胞数：50WBC（9ng/ml，提示活动性脱髓鞘,诱发电位,有助于发现无症状性（亚临床）病灶视觉诱发电位（Visual Evoked Potentials, VEPs）：75-90% 脑干听觉诱发电位（Brainstem Auditory Evoked Potentials, BAEPs）：21-26%体感觉诱发电位（Somat
10、osensory Evoked Potentials, SSEPs）,CT,中枢神经系统白质多发、大小不一的低密度灶最常分布在侧脑室周围，侧脑室可扩大急性期病灶有强化CT阳性率13-49%， 而MRI高达95,MRI,长T1长T2脑室周围与大脑皮质边缘的大脑白质最常见病灶形态和大小：大小不一，小病灶多为卵圆形或椭圆性，长径方向往往与侧脑室前后方向相垂直，较大病灶多融合病灶，形态不规则急性期病灶周边明显强化激素治疗后病灶明显减少并缩小脊髓MS以颈胸段多见,诊断,空间多发：散在分布于中枢神经系统的多数病灶时间多发：病程中的缓解复发,诊断标准,Schumacher等(1965)1.在神经系统检查中必
11、须具有他觉异常体征2.在神经系统检查以及病史中，必须具有两个和两个以上的中枢神经异常病灶3.这种他觉异常主要见于白质及其通路的病变4.在时间上符合:每次发作至少要持续24小时,二次复发要间隔一个月以上5.发病年龄自10岁至50岁6.所有症状不能用其他疾病来说明,而且必须有神经病学专家进行检查、确定。,Poser诊断标准（1983）,诊断 发作次数 一个病灶以上的证据 脑脊液OB/IgG 临床病灶数 亚临床证据临床确诊 1 2 2 2 2 1 及1实验支持确诊 1 2 1 或1 + 2 1 2 + 3 1 1 及1 +临床可能 1 2 1 2 1 2 3 1 1 及1实验支持可能 2 +,200
12、5年改版的McDonald标准,临床发作：指炎症和脱髓鞘性的责任病灶所致的神经系统功能紊乱至少持续24 h。,MRI显示的空间多发：指以下4项具备3项：1个普通钆(Gd)增强的病灶或9个T 2WI高信号病灶；至少1个天幕下病灶； 至少1个近皮质病灶； 至少3个脑室周围病灶。要求病灶在横断面上的直径应该在3mm以上，脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值：1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶，1个脊髓T WI病灶可代替1个脑内病灶。MRI显示的时间多发：指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶，或者临床发作后至少30 d，与参考扫描相比出现T 2WI新病灶强病灶。阳性的脑脊液表现：指标准方法发现
13、脑脊液中出现与血清中不一致的寡克隆区带或IgG指数增加。阳性的VEP表现：指VEP的潜伏期延长。,原发进展型MS的诊断标准如下：1年疾病进展(回顾性或前瞻性决定)并且须具备2项以上以下证据：1.脑MRI阳性(9个T2病灶或4个以上T2WI病灶加VEP阳性)；2.脊髓MRI阳性(2个T2WI病灶)；3.阳性脑脊液(等电点聚焦证明由寡克隆IgG区带或IgG指数增高，或两者兼而有之),鉴别诊断,V（血管性）：多发性腔梗、CADASIL、脊髓动静脉畸形*I（感染性）：HIV脊髓病*、进行性多灶性白质脑病、Lyme病、梅毒、HTLV-I脊髓病*T（外伤性）：脊柱炎性脊髓病*A（自身免疫性）：ADEM、C
14、NS血管炎、白塞氏病、结节病M（代谢/中毒）：CPM、缺氧、六氯酚中毒、胼胝体进行性变性、亚急性联合变性、视神经炎、放疗I（先天性/基因）：Friedreichs共济失调、脊髓小脑变性、Arnold-Chiari畸形、脑白质营养不良、N（肿瘤）：CNS淋巴瘤、神经胶质瘤、副肿瘤性脑脊髓炎、转移性脊髓压迫*S（心理因素）：转换性障碍、癔病,治疗,目前不能治愈治疗目的 急性活动期：抑制炎性脱髓鞘病变进展（激素） Disease-modifying treatment：尽量避免诱发因数，减少复发，延长缓解期（干扰素，Copaxone，CTX、AZA、米托蒽醌、免疫球蛋白等） 对症支持疗法，减轻痛苦,
15、并发症的治疗,肌无力：理疗痉挛：锻炼、物理疗法协同药物治疗。药物治疗:巴氯芬、地西泮 和丹曲林震颤和共济失调：氯硝安定、心得安、导眠能、或异烟肼、扑痫酮疼痛：卡马西平、巴氯芬、丙咪嗪,神经疼痛：加巴喷丁，卡马西平、巴氯芬、丙咪嗪。精神异常：氟西汀疲乏：金刚烷胺痉挛性膀胱：普鲁本辛无张力性膀胱：氯化氨基甲酰甲基胆碱（胆碱能激动剂）或酚苄明,预后,25年内病死率26%，预后较差：发病后2年内频繁复发、原发进展型、男性患者、MRI显示多发病灶以及早期出现运动或小脑损害临床表现的患者。预后较好：以感觉症状为主和视神经炎的女性患者。,预后分型,良性型：约10，急性起病，复发次数少，可完全或基本缓解。复发缓解型：约50-60%，急性起病，反复发作，可缓解数月至数年，每次发作症状加重。缓慢进展型：约20-30%，病初同复发缓解型，后来缓解愈来愈少，呈进行性加重。慢性进展型：占10-20%，慢性隐匿起病，呈阶梯性进展，无明显缓解，病残发生早且重。,Any Question？,下课啦,
