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1、多发性骨髓瘤骨病的管理,多发性骨髓瘤骨病的管理,主要内容,主要内容多发性骨髓瘤骨病的严重危害多发性骨髓瘤骨病的病理机制,骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一,80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出现骨病（MBD）MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质破坏和骨髓瘤进展的恶性循环即使MM完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原,J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.,Blood. 2007;110:1098-1104.,股骨颈“凿除状”溶骨性病变,骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一80%的多发性骨髓瘤（M,MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响,20%：骨骼相关事件（SREs）
2、死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高钙血症2%-3%：脊髓受压生活质量降低残疾，活动性差治疗费用增加,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42.,MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响20%：骨骼相关事件,正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡,骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性，OBs）,Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.,正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞MSC/骨祖细胞,MM患者：骨髓瘤浆细
3、胞破坏骨重建的平衡,J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.,MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡J Bone Mine,多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制,J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.,这些过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧X射线显示，箭头指向病变）。,多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制J Bone Miner Res,骨代谢异常显著降低MM患者生存,症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性,Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP： I型胶原交联羧基末
4、端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨代谢异常显著降低MM患者生存症状性MM患者血清ICTP浓度,骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素,Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素ICTP参考值11,骨病的诊断,X线平片：诊断骨病的常规标准检查ECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；CT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；MRI检查:,骨病的诊断X线平片：诊断骨病的常规标准检查,MBD的治疗选择,
5、双膦酸盐（BPs）针对OC途径的治疗阻断OB分化负调控抗MM药物其他,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,MBD的治疗选择双膦酸盐（BPs）Cancer Treat,双磷酸盐是目前MBD的标准治疗,多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）,在“BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降到25%,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,双磷酸盐是目前MBD的标准治疗多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（S,多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议,J
6、 Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.,多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议J Clin Oncol,2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗,J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.,2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗J C,由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药,BPs的主要不良反应肾衰：30%BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物；使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊乱颌骨坏死（ONJ）：8%发病机制仍然不确定,Cancer Treat
7、 Rev. 2012;38(6):787-97.,由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药BPs的主要不良反应,针对OC途径的治疗：新药尚不成熟,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,针对OC途径的治疗：新药尚不成熟制剂药物名称靶点试验阶段RA,阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段制剂药物名称靶点试,抗多发性骨髓瘤的药物,蛋白酶抑制剂：硼替佐米免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺,抗多发性骨髓瘤的药物蛋白酶抑制剂：硼替佐米,和其他药物相比，硼
8、替佐米有多重作用途径,Br J Pharmacol. 2014;171(16):3765-76.,和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径Br J Pharma,硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善,bALP, 骨碱性磷酸酶；CTX, I 型胶原交联C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b,硼替佐米地塞米松治疗复发性MM患者对骨代谢标志的影响,Cancer. 2014;120(5):618-23.,硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善参数基线Bor治疗Bor治,硼替佐米对MBD临床终点有改善,Cancer T
9、reat Rev. 2012;38(8):968-80.,硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用,硼替佐米对MBD临床终点有改善试验干预临床终点Delforg,VTD巩固方案：显著减少骨吸收,sRANKL/OPG在第一治疗阶段即显著降低,CTX在治疗过程中持续降低,sRANKL ：破骨细胞调节因子；OPG：护骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加,CTX：型胶原交联C末端肽，骨吸收标记物,前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。,Leukemia. 2014;28(4):928-34.,VTD巩固方案：显著减少
10、骨吸收sRANKL/OPG在第一治疗,硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计,682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究,VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天疗程5-9万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,MP（n=338）疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,两组皆为9 x6周疗程（共54周）,主要研究终点：
11、TTP次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间（TNT）, OS, QoL,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.,硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计682名年龄65,VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化,最大ALP增加百分率中位值（%）,*,* P=0.029,治疗期间治疗组最大ALP增加百分率,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,Eur J Haematol. 2
12、011;86(5):372-84.,VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化最大ALP增加百分率,ALP浓度增加与缓解深度密切相关,最大ALP增加百分率中位值（%）,*,*P0.01 CR vs PR*P0.05 CR vs NR,*,*,所有患者不同缓解程度的最大ALP增加百分率,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,ALP浓度增加与缓解深度密切相关最大ALP增加百分率*P,VMP组DKK-1浓度显著降低：成骨细胞分化恢复,治疗1疗程的第4天和基线相比，中位血清DKK-1浓度的变化,中位血清DKK-1浓度的变化（pg
13、/mL）,Dickkopf-1 (DKK-1)：成骨细胞分化抑制剂,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,VMP组DKK-1浓度显著降低：成骨细胞分化恢复治疗1疗程的,VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合,基线和治疗后，骨骼X-线和CT检查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合基线和治疗后，骨骼X-,VISTA研究的结论,这些结果提示，硼替佐米对多发性骨髓瘤的骨代谢和骨愈合有积极作用,Eur J Haematol. 201
14、1;86(5):372-84.,VISTA研究的结论这些结果提示，硼替佐米对多发性骨髓瘤的骨,免疫调节剂对骨代谢获益作用有限,沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究,Expert Opin Biol Ther. 2014:1-18.,免疫调节剂对骨代谢获益作用有限作者药物/剂量患者数骨吸收标记,MBD治疗的其他选择,椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折低剂量放射治疗：可用于缓解无法控制的疼痛，或即将发生病理性骨折、脊髓压迫骨科会诊：长骨骨折、脊髓压迫、脊柱不稳,J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.,MBD治疗的其他选择椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折J,总结,MBD严重影响患者生存和健康MBD是骨髓瘤细胞导致的破骨细胞和成骨细胞失衡双磷酸盐是目前的标准治疗针对破骨细胞和成骨细胞途径的新药还在研究中抗MM的药物，硼替佐米对MBD显示出明确获益,总结MBD严重影响患者生存和健康,
