多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性课件.ppt

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1、多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性 胆汁淤积性 肝病疗效评估,萨茹拉（呼和浩特二院，肝病二科，呼和浩特，010050）,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,1,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性 胆汁淤积性 肝,观察熊去氧胆酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗药物诱导的胆汁淤积(drug induced cholesasis,DIC)的疗效.方法将85例DIC患者随机分为2组,治疗组43 例,联合应用熊去氧胆酸和多烯磷脂酰胆碱治疗;对照42 例,应用熊去氧胆酸治疗.疗程均为4周.结果两组患者治疗后肝功能和血脂指标均有不同程度的改善(P0.05).结论熊去氧胆酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗DIC

2、有明显疗效.,研究目的,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,2,观察熊去氧胆酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗药物诱导的胆汁淤积(d,熊去氧胆酸(UDCA)已广泛用于胆汁淤积性肝病的内科治疗.鉴于其为亲水性胆酸,有拮抗疏水性胆酸细胞毒作用和促进胆汁酸排泄的作用.故考虑用于药物源性胆汁淤积肝损伤(DIC)的治疗,多烯磷脂酰胆碱为有减少氧应激与脂质过氧化,抑制肝细胞凋亡,降低炎症反应和抑制肝星状细胞(HSC)活化等功能,从多个方面保护肝细胞免受损害.现就两药联合治疗药物源性胆汁淤积证(DIC)的疗效做一评价。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,3,熊去氧胆酸(UDCA)已广泛用于胆汁淤积性,临

3、床资料85例DIC患者均为2006年5月至2008年5月本院住院及门诊患者,诊 断标准符合入选标准:年龄1870岁问,性别不限;符合CIOMS(国际医学科学组织理事会)DIIL诊断建议标准 (1)血清ALT或DBil3 UIN; (2)血清AST、ALP、TBil l UI N且其中任何1项2 UI N. 入选标准:胆汁淤积型:ALP2ULN.ALTALP2;,资料与方法,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,4,临床资料85例DIC患者均为2006年5月至2008年5月,临床资料,排除标准: (1)各型病毒性肝炎(慢性乙型肝炎携带者HBV DNA阳性)、脂肪肝、自身免疫性肝病(2)晚期肿

4、瘤; (3)晚期肝硬化;(4)其他严重器质性疾病.,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,5,临床资料排除标准:多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,方法 治疗组服用熊去氧胆酸胶囊250mg,易善456mg,每日三餐口服;对照组仅用易善复胶囊456mg,每日三餐口服,两组疗程均为四周.,资料与方法,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,6,方法 治疗组服用熊去氧胆酸胶,1. 3 疗效标准 主要疗效评估肝功能生化指标：总胆红素(TBil)、结合胆红素(DBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、Y一谷氨酰转肽酶(GGT)、次要评价指血脂指

5、标:甘油三酯(TG)高密度脂蛋白(HDL-C).,资料与方法,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,7,资料与方法多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性7,统计学处理 采用SPSS13.0 统计软件进行统 计两组疗效比较采用2 检验,治疗前后各观察指标采用t检验,P0.05为差异有统计学意义。,资料与方法,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,8,统计学处理 采用SPSS13.0 统计软件进行统 计两组疗,两组治疗前后生化指标变化情况:治疗前两组血清酶 (ATL、AlP、GGT、TBIL、DBIL、HDL-C) 差异无统计学意义( P 0.05),疗程结束后,治疗组血清酶( ALT、

6、TBIL、DBIL、ALP)治疗后与对照组治疗后比较有统计学差异（P0.O5) 血脂(HDL-C) 较对照组显著性升高(P0.05)(见表).,资料与方法,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,9,两组治疗前后生化指标变化情况:治疗前两组血清酶 (A,结 果,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,10,结 果两组治疗前后肝功能变化情况指标治疗组(N=43)对照,DIC(drug induced cholesasis)的主要特征是肝细胞损伤导致的胆汁分泌与排泄障碍.与其他肝细胞损伤不同,DIC主要以血清中ALP升高为主,及GGT,5-核苷酸酶水平升高,ALT与AST升高多不明显或轻度升高

7、.本研究病历为临床诊断为 药物源性胆汁淤积,有抗结核药物,抗生素类,中药等服药史.,讨 论,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,11,DIC(drug induced cholesasis)的主,临床资料,服药20天到一个月发病临床表现为恶心,呕吐,黄疸,小便赤黄,乏力,食欲减退,腹胀腹痛不明显,经病史,家族史,既往史及病毒血清学检测,自身免疫抗体检测,及彩超检查,排除病毒性肝损伤,自身免疫性肝病,家族遗传性胆汁淤积证。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,12,临床资料 服药20天到一个月发病临床表现为恶心,呕吐,黄,多烯磷脂酰胆碱是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分.多烯磷

8、脂酰胆碱进人人机体后,能特异性地与肝细胞膜结合,起到稳定、保护、修复肝细胞膜.促进肝细胞再生,增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力.实验证明,多烯磷脂酰胆碱能通过降低脂质过氧化而减轻肝细胞的损伤.多烯磷脂酰胆碱在实验动物模型中,能降低肝脏的脂肪浸润和炎性反应,有促进肝细胞再生、减少纤维化、增加免疫应答等作用,讨 论,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,13,多烯磷脂酰胆碱是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分.多烯,讨 论,UCDA用于临床治疗已有45年以上的历史了,它是毒性最小的一种胆汁酸,可保护各种细胞膜免受其他毒性胆汁酸的侵害.UDCA需要长期服用,如溶石治疗需使用1

9、2年,而慢性胆汁淤积性疾病可能需要终身治疗.胆汁淤积性肝病患者使用UDCA治疗最长可达12年以上.PBC患者对UDCA的耐受性良好,较常发生的副作用是暂时的腹泻,可自行缓解.少数病例可能有较弱的过敏反应发生,导致瘙痒加重,这种情况可通过减少剂量得到缓解.有报道患者长期服用UDCA达18年久亦未发现副作用发生。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,14,讨 论 UCDA用于临床治疗已有45年以上的历史了,讨 论,口服UDCA 后,在空肠主要以非离子扩散吸收,而后在回肠以主动转运方式吸收.UDCA 在肝脏中与甘氨酸、牛磺酸等结合后,分泌入胆管分支及小肠中,连续口服药理剂量的UDCA (每日1

10、315 mg/ kg) 后,可成为肝内及体循环内主要的胆酸,占总胆汁酸的比例可达40 %50 %,最初的研究表明,UDCA 具有改变胆汁酸池组成、保护肝细胞膜、调节免疫、抗氧化、增加胆汁中碳酸氢盐等作用。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,15,讨 论 口服UDCA 后,在空肠主要以非离子扩散吸收,讨 论,最近的研究发现,应用于胆汁淤积性肝病中,UDCA 作为细胞内信号转导因子,有促进受损肝细胞胆汁分泌功能,抑制肝细胞凋亡和细胞保护等作用.目前,UDCA 已广泛地应用于治疗各种胆汁淤积性肝病,大量研究表明UDCA 能改善肝功能,尤其对于PBC 患者有明确疗效,能够延长生存期,改善预后.

11、但UDCA 用于治疗PSC、ICP、CF、GV HD等相关肝病中,其对疾病的病程及生存率的积极作用尚未明确,有待进一步评价,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,16,讨 论 最近的研究发现,应用于胆汁淤积性肝病中,UD,因此,本研究联合使用熊去氧胆酸和易善复治疗DIC治疗结果显示,HDL-C 较对照组显著性升高(P 0. 05).因此,病因治疗方法的基础上,联合使用熊去氧胆酸和多烯磷脂酰胆碱治疗DIC患者,可以改善肝功和血脂代谢,是一种行之有效的治疗方法,值得临床推广。,讨 论,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,17,因此,本研究联合使用熊去氧胆酸和易善复治疗DIC治疗结果显示,

12、生物膜的结构,进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程.膜中的磷脂减少或消失可明显影响酶的生物活性,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,18,生物膜的结构糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类胞浆镶嵌蛋白质,多烯磷脂酰胆碱（易善复）,易善复直接修复肝细胞膜及细胞器膜,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,19,多烯磷脂酰胆碱（易善复）易善复直接修复肝细胞膜及细胞器膜多烯,熊去氧胆酸的药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其 重吸收通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低

13、内源性胆酸的浓度。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,20,熊去氧胆酸的药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其,BSEP,MRP2,AE2,UDCA 促进转运蛋白插入胆小管膜,Ca influx,a-,PKC,+,p38,Ras/Raf,Erk-1/2,TUDCA,MAPK,Beuers et al., Gastroenterology 1996,Kurz et al., Gastroenterology 2001,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,21,BSEPMRP2 AE2UDCA 促进转运蛋白插入胆小管膜,(二)、拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细 胞膜,胆汁淤积时，

14、滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用。 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏。 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,22,(二)、拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细 胞膜胆汁淤积时,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,23,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性23,(三)、抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄, UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显

15、下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,24,(三)、抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 UDCA可,(四)、溶解胆固醇性结石, UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,25,(四)、溶解胆固醇性结石 UDCA降低甲基戊二酰辅酶A,(五)、免疫调节作用(六)、抑制细胞凋亡(七)、炎症抑制作用(八

16、)、清除自由基和抗氧化作用,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,26,(五)、免疫调节作用多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,口服一定剂量优思弗后UDCA在胆汁中的水平,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,27,口服一定剂量优思弗后UDCA在胆汁中的水平多烯磷脂酰胆碱联合,UDCA对胆汁酸池组成的影响,经UDCA治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。每日剂量：1216mg/kg 体重（STIEHL et al.1980),胆汁中CDCA/UDCA的比例（%）,治疗前,治疗3个月后,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,28,UDCA对胆汁酸池组成的影响经UDCA治疗3个月后，胆汁酸组, 胆汁淤积性肝病慢性肝病(病毒性、酒精性、药物性等)伴肝内胆汁淤积原发性胆汁性肝硬化(PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC) 脂肪肝 胆固醇性结石 各型肝炎 胆汁返流性胃炎 胆源性胰腺炎 异体器官移植排异反应,适 应 证,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,29, 胆汁淤积性肝病适 应 证多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗,优思弗与国产UDCA制剂比较,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,30,优思弗国产熊去氧胆酸制剂生产工艺先进的半合成工艺落后的提取,谢 谢 大 家 ！,多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性,31,谢 谢 大 家 ！多烯磷脂酰胆碱联,